Abstract
La vitamina D è un ormone neurosteroide che regola neurotrasmettitori e neurotrofine. Ha proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e neuroprotettive. Aumenta i fattori neurotrophic quale il fattore di crescita del nervo che più ulteriormente promuove la salute del cervello. Inoltre, è anche utile nella prevenzione dell’accumulo di amiloide e promuove la clearance dell’amiloide. Le prove emergenti suggeriscono il suo ruolo nella riduzione dei segni distintivi della malattia di Alzheimer come l’amiloide-beta e il tau fosforilato. Molti studi preclinici hanno sostenuto l’ipotesi che la vitamina D porti a problemi di attenzione, comportamentali e deterioramento cognitivo. Studi trasversali hanno costantemente trovato che i livelli di vitamina D sono significativamente bassi in individui con malattia di Alzheimer e deterioramento cognitivo rispetto agli adulti sani. Studi longitudinali e meta-analisi hanno anche mostrato un’associazione di bassa vitamina D con deterioramento cognitivo e malattia di Alzheimer. Nonostante tali prove, l’associazione causale non può essere sufficientemente risolta. In contrasto con gli studi osservazionali, i risultati degli studi interventistici hanno prodotto risultati misti sul ruolo della supplementazione di vitamina D nella prevenzione e nel trattamento del deterioramento cognitivo e della demenza. Il più grande problema degli RCT esistenti è la loro piccola dimensione del campione, la mancanza di consenso sulla dose e l’età di inizio degli integratori di vitamina D per prevenire il deterioramento cognitivo. Pertanto, vi è la necessità di grandi studi di controllo randomizzati in doppio cieco per valutare i benefici della supplementazione di vitamina D nella prevenzione e nel trattamento del deterioramento cognitivo.
1. Sfondo
La vitamina D è una vitamina steroide liposolubile con un ruolo definitivo nella salute delle ossa. Oltre al suo ruolo nella regolazione della salute delle ossa, svolge anche un ruolo importante nel funzionamento di altri sistemi come i sistemi cardiovascolare, endocrino e nervoso . La radiazione ultravioletta (UVR) è la principale fonte di vitamina D. Le due forme di vitamina D sono ergocalciferolo (D2) e colecalciferolo (D3). Subisce due processi di idrossilazione, in primo luogo nel fegato dall’enzima 25 idrossilasi per produrre 25(OH)D e in secondo luogo nel rene per produrre la forma attiva di 1,25 (OH)D . Si stima che un miliardo di persone in tutto il mondo soffrono di ipovitaminosi D. Non vi è alcun consenso in tutto il mondo per quanto riguarda il valore di taglio per la definizione di carenza di vitamina D. Tipicamente, la carenza di vitamina D è definita come un livello di 25(OH)D inferiore a 50 nmol/L, con grave carenza definita come inferiore a 25 nmol/L e insufficienza tra 50 e 75 nmol/L . La vitamina D può raggiungere il cervello attraversando la barriera emato-encefalica (BBB) attraverso la diffusione passiva. La forma attiva, 1,25 (OH)D, si lega al recettore della vitamina D (VDR) e influenza l’espressione genica. La vitamina D esercita la sua azione tramite VDR presente nei neuroni, nelle cellule gliali dell’ippocampo, nella corteccia orbitofrontale, nel cingolato, nell’amigdala e nel talamo . Il suo effetto neuroprotettivo, antinfiammatorio e antiossidante sui neuroni promuove la salute del cervello . La vitamina D promuove la produzione di fattori neurotrofici come il fattore di crescita del nervo (NGF). Molti studi hanno costantemente riportato l’aumento della crescita neuronale nelle colture cellulari ippocampali di ratto arricchite con vitamina D. L’NGF e altri fattori neurotrofici promuovono la sopravvivenza sia dei neuroni ippocampali che corticali . La vitamina D è anche implicata nella regolazione dell’espressione genica di vari neurotrasmettitori come l’acetilcolina, la serotonina della dopamina e l’acido gamma butirrico . La vitamina D riduce l’iperfosforilazione tau legata all’età, la formazione di oligomeri amiloide-beta, aumenta la clearance dell’amiloide e previene la morte neuronale . Sebbene promuova la fagocitosi e la clearance dell’amiloide, la correlazione della vitamina D sierica con i biomarcatori CSF (liquido cerebrospinale) dell’amiloidosi come il tau fosforilato e l’amiloide-beta è, di gran lunga, non studiata tranne pochissimi studi . Tuttavia, la vitamina D ha anche dimostrato la sua attività neuroprotettiva riducendo la neurotossicità indotta dal glutammato e l’espressione genetica upregulating di varie proteine necessarie per la nuova formazione di sinapsi, promuovendo così la neurogenesi soprattutto nell’ippocampo . Neuroimaging ha suggerito un’associazione positiva tra bassi livelli di vitamina D, iperintensità della sostanza bianca e corno frontale allargato del ventricolo laterale . Una significativa correlazione positiva del siero 25 (OH)D con il volume totale dell’ippocampo e la connettività strutturale interrotta tra ippocampo, aree corticali e sottocorticali nell’emisfero destro è stata trovata in pazienti con lieve compromissione cognitiva . Tuttavia, la piccola dimensione del campione, il design della sezione trasversale e la mancanza di dati dettagliati sulle potenziali covariate (ipertensione e diabete) erano i limiti dello studio. Inoltre, studi prospettici di durata più lunga che esplorano i risultati di neuroimaging forniranno informazioni utili sui potenziali meccanismi poiché la maggior parte degli studi di neuroimaging sono stati trasversali con conseguente possibilità di causalità inversa. Questa recensione mira a fornire una panoramica e una discussione sullo stato attuale delle prove riguardanti la vitamina D e gli esiti correlati alla demenza.
2. Vitamina D e cervello-Prove attraverso studi sugli animali
La carenza di vitamina D dello sviluppo e il gene del recettore della vitamina D inattivato influenzano il funzionamento del cervello e l’esito comportamentale nei roditori. Gli studi che supportano questa ipotesi sono stati condotti su topi con carenza prenatale di vitamina D e topi knock-out di vitamina D. I ratti nati da madri con carenza di vitamina D3 hanno dimostrato una riduzione del fattore di crescita nervosa e del fattore neurotrofico derivato dagli gliali rispetto ai ratti di controllo . Allo stesso modo, uno studio su ratti di 10 settimane con deficit transitorio di vitamina D durante la fase iniziale dello sviluppo ha dimostrato un volume ventricolare laterale ingrandito e un ridotto fattore di crescita dei nervi rispetto ai controlli . Le prove riguardanti l’impatto della carenza di vitamina D sul comportamento dei topi che si sono sviluppati più tardi nella vita sono scarse. Tuttavia, uno studio che studia l’effetto della dieta carente di vitamina D per 10 settimane su topi di 20 settimane ha riportato cambiamenti comportamentali e neurochimici . Allo stesso modo, un altro studio ha riportato un effetto sottile sui compiti di attenzione nei ratti di 16-20 settimane con una dieta carente di vitamina D somministrata per 10 settimane rispetto ai ratti di controllo .
2.1. Prove attraverso studi trasversali e longitudinali
L’associazione di bassa vitamina D e deficit cognitivo globale è stabilita attraverso molti studi trasversali e longitudinali. Tuttavia, la questione della causalità inversa rimane da risolvere . La tabella 1 mostra un riassunto delle prove che dimostrano un’associazione tra siero 25(OH)D, CI e demenza . Molti studi hanno dimostrato un’associazione di bassa vitamina D con CI a livello trasversale, sebbene gli stessi studi con follow-up longitudinali non abbiano replicato l’associazione . Tutti gli studi inclusi hanno mostrato una differenza nella popolazione dello studio, nella dimensione del campione, nell’età dei partecipanti, nel tempo di follow-up, nell’esposizione alla vitamina D, nel metodo utilizzato per la stima della vitamina D, nei criteri utilizzati per diagnosticare la demenza e l’IC e nei metodi di valutazione della cognizione. La maggior parte degli studi aggiustati per confondenti come età, educazione, attività fisica, diabete, ipertensione, ipercolesteremia e stagione. Tuttavia, la maggior parte degli studi non ha considerato i confonditori come la depressione. Quattro studi non hanno trovato alcuna associazione tra bassi livelli sierici di vitamina D e CI e demenza in un follow-up longitudinale, mentre due studi hanno trovato un’associazione significativa (). Tuttavia, gli studi che hanno trovato un’associazione significativa erano di dimensioni inferiori e la durata del follow-up. Uno studio svedese fatto su un ampio campione (2.841) per un follow-up più lungo (18 anni) non ha trovato un’associazione. Questo studio ha preso in considerazione i fattori confondenti come l’assunzione alimentare comune di vitamina D, l’attività fisica e l’esposizione al sole. Tuttavia, ripetuti prelievi di sangue e valutazioni dietetiche migliorano la precisione delle informazioni sull’esposizione, lo studio mancava nel farlo. Allo stesso modo, un altro studio americano fatto su un ampio campione (13.044) con un lungo follow-up (20 anni) non ha riportato alcuna associazione di questo tipo. Le associazioni precedentemente riportate tra le concentrazioni di 25(OH)D e il deterioramento cognitivo possono essere il risultato di una causalità inversa—per cui il basso 25(OH)D è un marker di cattiva salute (derivante da quelli in cattive condizioni di salute (ad es., quelli con deterioramento cognitivo) facendo meno attività fisica ed avendo meno esposizione di sole e quindi avendo concentrazioni di vitamina D più basse) piuttosto che un fattore causativo in deterioramento cognitivo e patogenesi di demenza. Questo studio può essere considerato meno suscettibile alla causalità inversa poiché 25 (OH)D è stato misurato nella mezza età e il cambiamento cognitivo è stato valutato negli anni 20. Un’altra lacuna metodologica che compromette la validità dei dati è l’uso di singole misurazioni del siero 25(OH)D effettuate al basale per rappresentare l’esposizione a lungo termine in tutti gli studi . Uno studio prospettico con due follow-up, ciascuno a 5 anni, condotto per esaminare l’associazione tra assunzione di vitamina D dietetica e supplementare e declino cognitivo ha mostrato un’associazione tra assunzione elevata e un declino più lento nei domini cognitivi della fluidità verbale. Quelli con assunzione supplementare hanno anche mostrato un declino più lento nel dominio cognitivo della fluidità verbale, sebbene l’effetto sulla memoria visiva e verbale fosse di minore entità . Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .
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MSE: Mini-Esame dello Stato Mentale, WFT: parola fluidità di prova, DSST: digit symbol substitution test, DWRT: ritardato parola di richiamo test, e TMT: trial making test; MCI: mild cognitive impairment e RAVLT: Rey auditory verbal learning test; Consorzio per stabilire un Registro per la malattia di Alzheimer (CERAD), California Test di apprendimento verbale Seconda edizione (CVLT-II), fluidità verbale e trail making test-B (TMT-B), ritardato richiamo libero (DFR), cifre span avanti e indietro test (DS-F e DS-B), Benton Visual Retention Test (BVRT), animal fluency test (AF), Breve test di attenzione (BTA), e Clock Drawing Test (CDT).
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In contrasto con il corpo esistente della letteratura che dimostra una correlazione positiva tra la funzione cognitiva e lo stato della vitamina D, Lam et al. ha riportato un’associazione negativa tra i livelli di vitamina D e la memoria episodica verbale. In uno studio prospettico (follow-up di 3 anni), basato sulla popolazione di adulti più anziani di età compresa tra 85+, è stato riscontrato che sia i quartili specifici di bassa e alta stagione di 25(OH) D erano associati a maggiori probabilità di deterioramento cognitivo prevalente (valutato da MMSE), tempi di reazione all’attenzione/velocità di elaborazione più poveri e attenzione/concentrazione
2.2. Prove attraverso meta-analisi e revisione sistematica
Diverse revisioni sistematiche e meta-analisi di studi trasversali, studi di caso-controllo e studi prospettici di osservazione hanno suggerito un’associazione tra bassa vitamina D, deterioramento cognitivo e demenza. Inoltre, una meta-analisi sui livelli di vitamina D e specifici domini cognitivi hanno suggerito una forte associazione tra bassa vitamina D e una serie di disfunzioni esecutive, come la velocità di elaborazione compromessa, lo spostamento mentale e l’aggiornamento delle informazioni. Solo una modesta associazione è stata notata con la memoria episodica . Molte di queste revisioni sistematiche e meta-analisi negli ultimi 6 anni sono illustrate nella Tabella 2 .
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NINCDS-ADRDA: National Institute Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association, ICD-10: International Classification of Disease, DSM4: Diagnostic and Statistical Manual for Mental Diseases, CDR: clinical dementia rating, MCI: mild cognitive impairment, MMSE: Mini-Mental Status Examination, TMT: trial making test, CI: cognitive impairment, AD: Alzheimer’s disease, and DST: digit symbol test.
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2.3. Supplementazione di vitamina D e cognizione
Cinque studi hanno studiato gli effetti della supplementazione di vitamina D sui risultati cognitivi negli individui anziani (vedi Tabella 3); tre erano RCT e due avevano progettazione pre-post studio . Nel complesso, tre studi hanno scoperto che l’integrazione di vitamina D non ha migliorato i risultati cognitivi o ridotto il rischio di demenza/MCI rispetto ai controlli. Uno studio prospettico pre-post interventistico su residenti di case di cura con un’età media (86 anni) non ha riportato cambiamenti significativi nell’esito cognitivo con vitamina D2 orale (50.000 UI 3 volte/settimana) per 4 settimane. Al contrario, un altro studio prospettico pre-post interventistico, che includeva soggetti di 80 anni della memory clinic, ha scoperto che coloro che hanno ricevuto una supplementazione orale di vitamina D3 (800 UI al giorno o 100.000 UI al mese) hanno sperimentato una migliore cognizione globale e capacità di funzionamento esecutivo in un periodo di follow-up di 16 mesi rispetto ai controlli . Tuttavia, il design pre-post (senza randomizzazione) dello studio e la piccola dimensione del campione e la durata più breve del trattamento limitano l’esplorazione dell’effetto cognitivo della vitamina D. Uno studio randomizzato ha rilevato che la memoria visiva migliorava nel gruppo ad alte dosi (4.000 UI al giorno per 18 settimane di supplementazione orale di vitamina D) rispetto al gruppo a basse dosi (400 UI al giorno) negli adulti sani, sebbene la memoria verbale e altri domini cognitivi non migliorassero. Al contrario, Stien et al. non sono stati riportati cambiamenti significativi nella cognizione con dosi più elevate di vitamina D seguite da insulina intranasale (l’insulina nasale migliora la cognizione e la vitamina D aumenta l’espressione del recettore dell’insulina) rispetto a dosi più basse di vitamina D e insulina intranasale in soggetti con diagnosi di AD da lieve a moderata. Più di recente, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha mostrato alcuna differenza significativa nella cognizione nel tempo (3 anni) secondo il MMSE score (valutati ogni 6 mesi) tra la vecchia in menopausa, le donne Afro-Americane che hanno preso la vitamina D (per via orale in dosi di 2.400, 3,600, e di € 4.800, che ha mantenuto il livello sierico di >30 ng/mL) rispetto a quelli che non hanno . Tuttavia, debolezze metodologiche come piccole dimensioni del campione , brevi periodi di follow-up e mancanza di randomizzazione dei partecipanti , nonché dosi eterogenee di supplementazione di vitamina D e livelli basali di vitamina D rendono difficile interpretare i risultati degli studi interventistici. Un’altra limitazione trovata nella maggior parte degli studi era l’uso di MMSE per i test cognitivi. Questo test è meglio utilizzato come strumento di screening e non per la diagnosi. Non c’è un’idea chiara di quando la vitamina D è più efficace nella patogenesi del declino cognitivo e in particolare l’avvento dell’AD. Pertanto, la supplementazione di vitamina D dopo l’avvento di CI o AD potrebbe non aver aiutato l’insulto neurologico già esistente che avrebbe potuto essere la ragione del fallimento di tale trattamento. Studi più ampi per un periodo più lungo in pazienti a rischio, ma non ancora progrediti verso il declino cognitivo o la demenza, possono essere più in grado di dimostrare un impatto. Identificare tali individui utilizzando biomarcatori CSF come amiloide-beta e tau fosforilato può aiutare. Studi futuri diretti a trovare l’effetto della vitamina D sui biomarcatori dell’AD chiarirebbero ulteriormente il ruolo della vitamina D e il suo effetto modificante la malattia. Gli studi farmacogenomici per identificare gli individui che potrebbero trarre beneficio da tale terapia possono ulteriormente aiutare.
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3. Conclusione
L’evidenza di studi su animali e cellule suggerisce che la vitamina D ha molteplici funzioni in tutto il sistema nervoso centrale e potrebbe essere implicata nella prevenzione e nel trattamento di disturbi come la demenza e l’AD. Studi trasversali e case-control confermano che le concentrazioni di vitamina D sono più basse negli individui con deficit cognitivo e demenza, sebbene la causalità inversa rimanga una possibilità. Pochi studi longitudinali hanno scoperto che basse concentrazioni di vitamina D sono associate ad un aumentato rischio di declino cognitivo, demenza per tutte le cause e AD, ma quelli con una dimensione del campione più grande e un tempo di follow-up più lungo (18-20 anni) non hanno trovato tale associazione. Futuri studi di neuroimaging potrebbero scoprire un legame con anomalie specifiche che potrebbero spiegare le associazioni osservate tra concentrazioni di vitamina D e disturbi correlati alla demenza. Gli studi clinici che studiano l’effetto della supplementazione di vitamina D sui risultati cognitivi hanno prodotto risultati misti; tuttavia, una serie di debolezze metodologiche limitano l’interpretabilità di questi risultati. La mancanza di consenso sul dosaggio esatto di vitamina D da utilizzare e l’età ottimale di inizio del trattamento degli individui a rischio rimane non identificata. Inoltre, grandi studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo con dosaggio e durata appropriati possono fornire risultati conclusivi. Presi insieme, questo corpo di prove suggerisce che la vitamina D può essere un nuovo paradigma per la terapia nella prevenzione e nel trattamento della demenza e dell’AD. Although vitamin D may be considered as a modifiable risk factor, the causal relationship between vitamin D deficiency and CI so far remains inconclusive.
Abbreviations
| 25(OH)D: | 25 hydroxyvitamin D |
| Aβ: | Amyloid-beta |
| AD: | Alzheimer’s disease |
| AMSTAR: | Assessing the methodological quality of systematic reviews |
| BBB: | Blood-brain barrier |
| BDNF: | Brain-derived neurotrophic factor |
| CDR: | Clinical dementia rating |
| CI: | Cognitive impairment |
| CKD: | Chronic kidney disease |
| CSF: | Cerebral spinal fluid |
| DSM4: | Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disease |
| DSST: | Digit symbol substitution test |
| DST: | Digit symbol test |
| DWRT: | Delayed word recall test |
| GM: | Grey matter |
| HPV: | Hippocampal volume |
| ICD: | International Classification of Disease |
| ICV: | Intracranial volumes |
| IOM: | Institute of medicine |
| LTP: | Long-term potentiation |
| MCI: | Mild cognitive impairment |
| MMSE: | Mini-Mental Status Examination |
| NGF: | Nerve growth factor |
| NINCDS-ADRDA: | National institute neurological and communicative disorders and stroke-Alzheimer disease and related disorders |
| NMDA: | N-Methyl d-aspartate |
| RCT: | Randomized controlled trials |
| RDA: | Recommended daily allowances |
| TMT: | Trial making test |
| UVR: | Ultraviolet radiation |
| VDR: | Vitamin D receptor |
| WFT: | Word fluency test |
| WM: | White matter |
| WMA: | Anomalie della materia bianca |
| WMH: | Iperintensità della materia bianca. |
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Dr. S. Sultan, MD, sostanzialmente contribuito alla concezione o la progettazione del lavoro, finalmente approvato la versione da pubblicare, ed è stato responsabile per l’accordo di essere responsabile per tutti gli aspetti del lavoro nel garantire che le questioni relative alla precisione o integrità di qualsiasi parte del lavoro sono adeguatamente indagato e risolto. Miss Uzma Taimuri, Miss SA Basnan, Miss Wk A Orabi, Miss A Awadallah, Miss F Almowald e A Hazazi hanno contribuito in modo sostanziale alla concezione e alla progettazione dell’opera. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto.
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