Nízký Vitamin D a Jeho spojení s Kognitivní Poruchou a Demencí

Abstrakt

Vitamin D je neurosteroid hormon, který reguluje neurotransmiterů a neurotrofiny. Má protizánětlivé, antioxidační a neuroprotektivní vlastnosti. Zvyšuje neurotrofické faktory, jako je nervový růstový faktor, který dále podporuje zdraví mozku. Kromě toho je také užitečný při prevenci akumulace amyloidu a podporuje clearance amyloidu. Objevující se důkazy naznačují jeho roli při snižování charakteristických znaků Alzheimerovy choroby, jako je amyloid-beta a fosforylovaná tau. Mnoho preklinických studií podpořilo hypotézu, že vitamin D vede k pozorným, behaviorálním problémům a kognitivním poruchám. Průřezové studie shodně zjištěno, že hladina vitaminu D je výrazně nižší u jedinců s Alzheimerovou chorobou a kognitivní poruchou ve srovnání se zdravými dospělými. Longitudinální studie a metaanalýza také vykazovaly souvislost s nízkým obsahem vitaminu D s kognitivní poruchou a Alzheimerovou chorobou. Navzdory těmto důkazům nelze kauzální souvislost dostatečně zodpovědět. Na rozdíl od observačních studií, poznatků z intervenční studie přinesly smíšené výsledky o roli vitaminu D v prevenci a léčbě kognitivních funkcí a demence. Největším problémem stávajících RCT je jejich malá velikost vzorku, nedostatek konsensu nad dávkou a věk zahájení doplňků vitamínu D, aby se zabránilo kognitivnímu poškození. Proto existuje potřeba velkých dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolních studií k posouzení přínosů suplementace vitamínem D při prevenci a léčbě kognitivních poruch.

1. Pozadí

Vitamin D je steroidní vitamin rozpustný v tucích s definitivní úlohou ve zdraví kostí. Kromě své role v regulaci zdraví kostí hraje také důležitou roli ve fungování jiných systémů, jako jsou kardiovaskulární, endokrinní a nervové systémy . Ultrafialové záření (UVR) je hlavním zdrojem vitaminu D. dvě formy vitaminu D jsou ergokalciferol (D2) a cholekalciferol (D3). Prochází dvěma procesy hydroxylace, první v játrech prostřednictvím enzymu 25 hydroxylázy vyrábět 25(OH)D a druhý v ledvinách produkovat aktivní formu 1,25(OH)D . Odhaduje se, že jedna miliarda lidí na celém světě trpí hypovitaminóza D. není celosvětový konsensus, pokud jde o mezní hodnoty pro definici vitamínu D nedostatek. Obvykle je nedostatek vitaminu D definován jako hladina 25 (OH) D menší než 50 nmol/L, se závažným nedostatkem definovaným jako méně než 25 nmol/L a nedostatečností mezi 50 a 75 nmol/l. Vitamin D se může dostat do mozku překročením hematoencefalické bariéry (BBB) pasivní difúzí. Aktivní forma, 1,25 (OH) D, se váže na receptor vitaminu D (VDR) a ovlivňuje expresi genů. Vitamin D působí prostřednictvím VDR přítomného v neuronech, gliových buňkách hipokampu, orbitofrontální kůře, cingulátu, amygdale a thalamu . Jeho neuroprotektivní, protizánětlivý a antioxidační účinek na neurony podporuje zdraví mozku . Vitamin D podporuje produkci neurotrofických faktorů, jako je nervový růstový faktor (NGF). Mnoho studií důsledně uvádělo zvýšení růstu neuronů v kulturách hipokampálních buněk potkanů obohacených vitamínem D . NGF a další neurotrofické faktory podporují přežití hipokampálních i kortikálních neuronů . Vitamin D se také podílí na regulaci genové exprese různých neurotransmiterů, jako je acetylcholin, dopamin serotonin a kyselina gama máselná . Vitamin D snižuje hyperfosforylaci tau související s věkem, tvorbu amyloid-beta oligomerů, zvyšuje clearance amyloidu a zabraňuje smrti neuronů . Přestože podporuje amyloidní fagocytózu a clearance, korelace sérového vitaminu D s biomarkery amyloidózy CSF (mozkomíšní mok), jako je fosforylovaná tau a amyloid-beta, není zdaleka zkoumána, kromě velmi málo studií . Nicméně, vitamin D má také prokázán jeho neuroprotektivní aktivitu zkrácením glutamátem indukované neurotoxicity a upregulating genetické vyjádření různých proteinů, potřebných pro nové synapse formace, a tím podporovat neurogenezi a to zejména v hipokampu . Neuroimaging navrhl pozitivní souvislost mezi nízkými hladinami vitaminu D, hyperintenzitou bílé hmoty a zvětšeným čelním rohem laterální Komory . Významná pozitivní korelace sérového 25(OH)D s celkovou hippocampus objem a narušení strukturální konektivity mezi hippocampus, kortikální a subkortikální oblasti v pravé hemisféře bylo zjištěno u pacientů s mírnou kognitivní poruchou . Omezení studie však byla malá velikost vzorku, návrh průřezu a nedostatek podrobných údajů o potenciálních kovariátech (hypertenze a diabetes). Navíc, potenciální studiích trvajících déle zkoumání neurologický výsledky bude poskytovat užitečné vhled do možných mechanismů, jako většina neurozobrazování studie byly průřezové což má za následek možnost reverzní příčinných souvislostí. Cílem tohoto přehledu je poskytnout přehled a diskusi o současném stavu důkazů týkajících se výsledků souvisejících s vitamínem D a demencí.

2. Vitamin D a mozek-důkazy prostřednictvím studií na zvířatech

vývojový nedostatek vitaminu D a inaktivovaný gen receptoru vitaminu D ovlivňují fungování mozku a výsledek chování u hlodavců. Studie, které podporují tuto hypotézu, byly provedeny na myších s prenatálním nedostatkem vitaminu D a vitaminu D knock-out myší. Krysy narozené vitamin D3-deficitem matky prokázala snížení nervového růstového faktoru a gliových-odvozený neurotrofní faktor ve srovnání s kontrolními potkany . Podobně studie na 10týdenních potkanech s přechodným nedostatkem vitaminu D během časného vývojového stádia prokázala zvětšený objem laterální komory a snížený nervový růstový faktor ve srovnání s kontrolami . Důkazy o dopadu nedostatku vitaminu D na chování myší, které se vyvinuly později v životě, jsou řídké. Nicméně studie zkoumající účinek vitaminu D-nedostatečná strava po dobu 10 týdnů na 20 týdnů staré myši hlásil, behaviorální a neurochemické změny . Podobně jiná studie uvádí, subtilní vliv na attentional úkoly 16-20-týden-staré krysy s vitamin D deficitní dieta danou dobu 10 týdnů ve srovnání s kontrolními potkany .

2.1. Důkazy prostřednictvím průřezových a longitudinálních studií

asociace nízkého vitaminu D a globálního kognitivního deficitu je stanovena mnoha průřezovými a longitudinálními studiemi. Otázka reverzní kauzality však zůstává zodpovězena . Tabulka 1 ukazuje souhrn důkazů prokazujících souvislost mezi sérem 25(OH)D, CI a demencí . Mnohé studie prokázaly asociaci nízké vitamin D se CI na úrovni průřezu i když stejné studie, s podélnými follow-up ani replikovat sdružení . Všechny zahrnuté studie ukázaly rozdíl ve studované populaci, velikost vzorku, věk účastníků, doba sledování, expozice vitaminu D, metoda použitá pro odhad vitaminu D, kritéria použitá k diagnostice demence a CI a metody hodnocení poznání. Většina studií byla upravena pro zmatek, jako je věk, vzdělání, fyzická aktivita, cukrovka, hypertenze, hypercholesterémie, a sezóna. Většina studií však neuvažovala o zmatcích, jako je deprese. Čtyři studie nezjistily žádnou souvislost mezi nízkými hladinami vitaminu D v séru a CI a demencí v podélném sledování, zatímco dvě studie zjistily významnou souvislost (). Studie, které zjistily významnou souvislost, však byly menší co do velikosti a délky sledování. Švédská studie provedená na velkém vzorku (2 841) pro delší sledování (18 let) nenalezla asociaci. Tato studie vzala v úvahu zmatek, jako je běžný dietní příjem vitaminu D, fyzická aktivita, a vystavení slunci. Opakovaný odběr krve a dietní hodnocení však zlepšují přesnost informací o expozici, což studii chybělo. Podobně, další Americká studie, provedená na velkém vzorku (13,044) s dlouhým follow-up (20 let) nevykazovala žádné takové asociace. Dříve hlášeny sdružení mezi 25(OH)D koncentrace a kognitivní poruchy mohou být výsledkem reverzní příčinných souvislostí, kdy nízké 25(OH)D je markerem špatné zdraví (vyplývající z těchto ve špatném zdravotním stavu (např. méně fyzické aktivity a mají menší expozici slunci, a tím mají nižší koncentrace vitaminu D) spíše než příčinný faktor kognitivní poruchy a patogeneze demence. Tuto studii lze považovat za méně náchylnou k reverzní příčině, protože 25 (OH) D bylo měřeno ve středním věku a kognitivní změna byla hodnocena po dobu 20 let. Další metodologické nedostatky by byla ohrožena platnost údajů je použití jediného séra 25(OH)D měření na výchozí hodnoty představují dlouhodobé expozice ve všech studiích . Prospektivní studie s dva follow-ups, každý na 5 let, provedena zkoumat asociace doplňky a doplňkový příjem vitaminu D a kognitivní pokles ukázaly souvislost mezi vysokým příjmem a pomalejší pokles kognitivních domén verbální plynulosti. Ti s doplňkovým příjmem také vykazovali pomalejší pokles kognitivní domény slovní plynulosti, i když účinek na vizuální a verbální paměť byl menší . Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .

na rozdíl od stávající množství literatury prokazující pozitivní korelace mezi kognitivní funkce a stavu vitamínu D, Lam et al. hlášeno negativní spojení mezi hladinami vitaminu D a verbální epizodickou pamětí. V prospektivní (3-leté sledování), populační studii starších dospělých ve věku 85+, bylo zjištěno, že oba nízké a vysoké sezóně-specifické kvartil 25(OH)D byla spojena s vyšší pravděpodobnost, že převládající kognitivní poruchou (hodnotí MENTÁLNÍ), horší pozornost, reakční čas/rychlost zpracování a zaměřil pozornost/koncentrace, a větší pozornost kolísání .

2.2. Důkaz pomocí Meta-Analýzy a Systematické Recenze

Několik systematické přehledy a meta-analýzy z průřezové studie case-control studií a pozorování prospektivní studie naznačují souvislost mezi nízkou hladinou vitamínu D, kognitivní poruchy a demence. Navíc, meta-analýza na hladiny vitamínu D a specifických kognitivních domén naznačují silný vztah mezi nízkou hladinou vitamínu D a řadu výkonných dysfunkce, jako je porucha rychlosti zpracování, mentální posun, a informace o aktualizaci. S epizodickou pamětí byla zaznamenána pouze skromná asociace . Několik takových systematických recenzí a metaanalýz za posledních 6 let je uvedeno v tabulce 2.

2.3. Suplementace vitaminu D a Poznávání

Pěti studií, které zkoumaly účinky suplementace vitaminu D na kognitivní výsledky u starších osob (viz Tabulka 3); tři byly RCT a dva pre-post studie . Celkově tři studie zjistily, že suplementace vitamínem D nezlepšila kognitivní výsledky ani nesnížila riziko demence/MCI ve srovnání s kontrolami. Prospektivní, pre-post intervenční studie na domov důchodců obyvatel průměrný věk (86 let) hlášeny žádné významné změny v kognitivních výsledek s perorální vitamin D2 (50 000 IU 3 krát/týden) po dobu 4 týdnů. Naopak další potenciální pre-post intervenční studie , která zahrnovala 80-rok-starý předměty z paměti kliniku, zjistil, že ti, kteří obdrželi perorální suplementace vitaminu D3 (800 IU za den nebo 100 000 IU za měsíc) zažila lepší globální poznávání a výkonných funkcí schopnosti více než 16-ti měsíčního období sledování, ve srovnání s kontrolami . Nicméně pre-post design (bez randomizace) studie a malá velikost vzorku a kratší doba léčby omezují zkoumání kognitivního účinku vitaminu D. Randomizované studie zjistila, že vizuální paměť lepší ve skupině s vysokou dávkou (4 000 IU denně po 18 týdnů perorální suplementace vitaminu D), když ve srovnání s nízkou dávkou skupiny (400 IU denně) u zdravých dospělých, i když verbální paměti a dalších kognitivních domén nezlepšila. Naopak, Stien et al. hlášeny žádné významné změny v poznávání s vyššími dávkami vitamínu D následuje intranazální inzulín (nosní inzulínu, zlepšuje poznání, a vitamin D zvyšuje insulin receptor výraz), když ve srovnání s nižší dávkou vitamínu D a intranazální inzulín u pacientů s diagnózou mírné až středně těžké AD. Více nedávné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie neprokázaly významný rozdíl v poznání průběhu času (3 roky) podle MENTÁLNÍ skóre (hodnoceno každých 6 měsíců) mezi starší postmenopauzální Afro-Americké ženy, které si vitamin D (perorálně v dávkách 2 400, 3,600, a 4800 který udržuje hladina >30 ng/mL) než ti, kteří ne . Nicméně, metodické nedostatky jako malé velikosti vzorku , krátký follow-up období , a nedostatek účastník randomizace , stejně jako heterogenní dávky vitaminu D suplementace a základní hladiny vitaminu D je obtížné interpretovat výsledky intervenčních studií. Dalším omezením zjištěným ve většině studií bylo použití MMSE pro kognitivní testování. Tento test se nejlépe používá jako screeningový nástroj a ne pro diagnostiku. Neexistuje jasná představa o tom, kdy je vitamin D nejúčinnější v patogenezi kognitivního poklesu a zejména příchodu AD. Proto doplnění vitaminu D po příchodu CI nebo AD nemusí pomoci již existující neurologické urážce, která by mohla být důvodem selhání takové léčby. Větší studie po delší dobu u pacientů s rizikem kognitivního poklesu nebo demence, ale dosud nepokročily, mohou být schopnější prokázat dopad. Identifikace takových jedinců pomocí biomarkerů CSF, jako je amyloid-beta a fosforylovaná tau, může pomoci. Budoucí studie zaměřené na zjištění účinku vitaminu D na biomarkery AD by dále objasnily roli vitaminu D a jeho účinek modifikující onemocnění. Farmakogenomické studie k identifikaci jedinců, kteří by z takové terapie mohli mít prospěch, mohou dále pomoci.

3. Závěr

výzkumy na zvířatech a buněčných studií naznačují, že vitamin D má více funkcí v celém centrálním nervovém systému a může být zapojen v prevenci a léčbě poruch jako je demence a AD. Průřezové a případové kontrolní studie potvrzují, že koncentrace vitaminu D jsou nižší u jedinců s kognitivní poruchou a demencí, i když reverzní kauzalita zůstává možnost. Několik longitudinálních studií bylo zjištěno, že nízké koncentrace vitaminu D jsou spojeny se zvýšeným rizikem kognitivní pokles, příčinou demence a AD, ale ty s větší velikostí vzorku a delší (18-20 let) follow-up čas nenašel takové asociace. Budoucí neurozobrazování studie mohou odhalit spojení s konkrétní abnormality, které by mohly vysvětlit pozorované asociace mezi vitamin D koncentrace a demence-poruch souvisejících. Klinické studie zkoumající účinek suplementace vitamínem D na kognitivní výsledky přinesly smíšené nálezy; interpretovatelnost těchto zjištění však omezuje řada metodologických slabin. Nedostatek konsensu nad přesnou dávkou vitaminu D, který má být použit, a optimálním věkem zahájení léčby ohrožených jedinců zůstává neidentifikován. Velké dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie s vhodným dávkováním a trváním mohou poskytnout přesvědčivé výsledky. Dohromady tento soubor důkazů naznačuje, že vitamin D může být novým paradigmatem terapie v prevenci a léčbě demence a AD. Although vitamin D may be considered as a modifiable risk factor, the causal relationship between vitamin D deficiency and CI so far remains inconclusive.

Abbreviations

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že nemají konflikt zájmů.

příspěvky autorů

Dr. S. Sultán, MD, podstatně přispěl k početí nebo provedení práce, konečně schválené verzi, která mají být zveřejněna, a byl zodpovědný za souhlas být odpovědný za všechny aspekty práce v zajištění toho, že otázky týkající se přesnosti a integrity jakékoliv části práce jsou řádně prošetřeny a vyřešeny. Slečna Uzma Taimuri, slečna SA Basnan, slečna W K a Orabi, slečna Awadallah, slečna F Almowald, a Hazazi významně přispěl k koncepci a designu díla. Všichni autoři přečetli a schválili rukopis.