5-HT1A Receptor

5-HT1A receptorer

5-HT1A receptorer er stort set fordelt i hele CNS. 5-HT1A-receptorer lokaliseret i raphe-kernerne er somatodendritiske autoreceptorer, der hæmmer cellefyring. 5-HT1A-receptorer findes også postsynaptisk i en række limbiske hjerneområder, der er vigtige i reguleringen af følelser, såsom hippocampus (Cryan og Leonard, 2000; Hoyer et al., 2002), hvilket komplicerer forsøg på at afsløre funktionen af 5-HT1 A-receptorer i adfærd. Imidlertid kan aktivering af præ-versus postsynaptiske 5-HT1A-receptorer skelnes ved diskrete adfærdsændringer. Selektiv aktivering af postsynaptiske 5-HT1A-receptorer inducerer et adfærdssyndrom, der omfatter en flad kropsholdning, gensidig forpote-trædning og hovedvævning (Hoyer et al., 2002; Lucki, 1992), mens aktivering af presynaptiske receptorer inducerer hyperfagi (Simansky, 1996).

prækliniske undersøgelser i 1998 rapporterede tre uafhængige grupper dannelsen af 5-HT1A-receptor-knockout-mus på forskellige genetiske baggrunde (Heisler et al., 1998; Parker et al., 1998; Et al., 1998). Den overvejende fænotype af disse dyr er angst. 5-HT1A knockout-mus på forskellige genetiske baggrunde udviser forhøjede angstniveauer, når de testes i det åbne felt, forhøjet nul labyrint, forhøjet plus labyrint, nye objekttest, nyheds-undertrykt fodringstest og lys-mørk test (Heisler et al., 1998; Parker et al., 1998; et al., 1998; Santarelli et al., 2003; Klemenhagen et al., 2006); i nogle af disse tests viste 5-HTlA-mus angstniveauer mellem dem af vildtype og 5-Htla−/− mus (Heisler et al., 1998; et al., 1998). Denne ængstelige fænotype er en direkte konsekvens af tabet af 5-HT1A-receptorer specifikt i forhjernen under tidlig postnatal udvikling, men ikke i voksen alder, hvilket antyder, at tidlige postnatale processer er kritiske determinanter for angst i voksen alder (Gross et al., 2002).

Ved hjælp af frygtkonditioneringsparadigmer understøtter andre undersøgelser også en ængstelig fænotype i 5-HT1A-receptor-knockout-mus. Når de placeres i et miljø, der er identisk med det, hvor dyret tidligere modtog et fodchok, udviser mus fryseadfærd. Når de blev anbragt i dette identiske miljø, viste 5-HT1A-receptor-knockout-mus mere fryseadfærd end vildtypemus (Klemenhagen et al., 2006). Når musene blev anbragt i et miljø, der lignede den oprindelige, men også indeholdt nye signaler, faldt fryseadfærden hos vildtype, men ikke 5-HT1A-receptor-knockout-mus (Klemenhagen et al., 2006). Dette antyder, at 5 – HT1A-receptor-knockout-mus har en medfødt upassende bias mod truende signaler, selv i et relativt sikkert miljø-et træk, der ofte er forbundet med undergrupper af angstlidelser. Desuden blev det for nylig påvist, at selektiv undertrykkelse af neural aktivitet af granulaceller i dentatgyrus i hippocampus undertrykker fryseresponset fra 5-HT1A-receptor-knockout-mus til sådanne tvetydige signaler (Tsetsenis et al., 2007). Det er dog vigtigt at bemærke, at det forbedrede fryserespons observeret i 5-HT1A-receptor-knockout-mus i kontekstuel frygtkonditionering kan være afhængig af dyrets baggrundsstamme (Groenink et al., 2003). Ikke desto mindre understøtter størstedelen af undersøgelserne en angstlignende fænotype for 5-HT1A-receptor-knockout-mus.

ud over ængstelig adfærd udviser 5-HT1A-receptor-knockout-mus også forbedrede autonome ændringer som reaktion på stress såsom puls og kropstemperatur (Pattij et al., 2002) og augmented stress-induceret corticosteronfrigivelse (Gross et al., 2000;, samt en modstand mod de angstdæmpende virkninger af benbille et al., 2000). Mærkeligt nok ledsages disse stigninger i angstlignende adfærd og autonome stressresponser af en antidepressiv-lignende fænotype. 5-HT1A receptor knockout mus udviser nedsat immobilitet i både TST og FST (Heisler et al., 1998; Parker et al., 1998; et al., 1998; Mayorga et al., 2001) uden ændringer i generel lokomotorisk aktivitet (Parks et al., 1998; et al., 1998). Den reducerede immobilitet i TST blev vendt ved farmakologisk induceret udtømning af endogene catecholaminer, men ikke serotonin (Mayorga et al., 2001), hvilket antyder, at de overskydende serotoninniveauer induceret af tabet af 5-HT1A autoreceptorer ikke medierer den antidepressive-lignende fænotype. Desuden reagerer 5-HT1A-receptor-knockout-mus ikke adfærdsmæssigt på akut eller kronisk behandling med SSRI-fluoksetin og paroksetin, men reagerer lige så godt på nogle andre klasser af antidepressiva, hvilket antyder, at 5-HT1A-receptorer spiller en vigtig rolle i adfærdsresponset på mindst serotonin-selektive antidepressiva lægemidler (Mayorga et al., 2001; Santarelli et al., 2003). Andre fænotypiske ændringer observeret i 5-HT1A-receptor-knockout-mus inkluderer søvnabnormiteter (Boutrel et al., 2002; Monaca et al., 2003) og svækkelser i hippocampalafhængige Lærings-og hukommelsesopgaver, men ikke i hippocampal-uafhængige eller motoriske hukommelsesopgaver (Parks et al., 1998; Sarnyai et al., 2000).betydningen af serotonin under hjernens udvikling i udformningen af adfærdsmæssige fænotyper i voksenalderen er blevet yderligere demonstreret ved hjælp af mus, som midlertidigt overekspresserer 5-HT1A-receptoren under embryonal og tidlig postnatal udvikling (op til postnatal dag 1.5; Kusserov et al., 2004; Bert et al., 2005, 2006). Disse mus, som overekspresserer 5-HT1A-receptorer overvejende i dentate gyrus i hippocampus og ydre kortikale lag, udviser reduktioner i angstniveauer i voksen alder, en fænotype modsat den, der tidligere er beskrevet i 5-HT1A-receptor knockout-mus (Kusserov et al., 2004). Imidlertid udviser disse mus også fænotyper, der ikke modsætter sig dem fra 5-HT1 a-receptor-knockout-musene, herunder svækkelser i Morris vand labyrint hukommelsesopgave (Bert et al., 2005), nedsat lokomotorisk aktivitet og reduceret kropstemperatur (Bert et al., 2006).

humane studier på trods af intens undersøgelse af 5-HT1A-receptor-knockout-musen har relativt få undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem 5-HT1A-receptorgenpolymorfier med menneskelig adfærd og hjernesygdomme. Af de udførte undersøgelser har flertallet imidlertid primært fokuseret på bidraget fra 5-HT1A-receptorgenpolymorfier til det kliniske respons på antidepressive behandlinger. I denne henseende omfatter de vigtigste polymorfier, der undersøges, varianterne −1019c/G og Gly272Asp. Der er overbevisende beviser for et mere gunstigt Svar på transkraniel magnetisk stimulering, fluoksetin og forskellige andre kemiske antidepressiva hos patienter med genotypen −1019c/C (Lemonde et al., 2004; Serretti et al., 2004; Yu et al., 2006; Janardi et al., 2007). En nylig undersøgelse rapporterede imidlertid, at bærere af −1019c/C-genotypen viste et dårligt svar på en række antidepressive behandlinger (Baune et al., 2008). Samlet set ser det imidlertid ud til, at −1019c/C-genotypen er forbundet med et gunstigt respons på antidepressiva. Gly272Asp-variantens rolle i de terapeutiske virkninger af antidepressiva er også blevet undersøgt, med nogle rapporterende forbedret respons hos 272asp-bærere., 2004) og andre, der rapporterer ingen effekt (Yu et al., 2006). Andre polymorfier, herunder rs10042486C/C, rs6295G/G og rs1364043T / T, har også været forbundet med et gunstigt klinisk respons på antidepressiva (Kato et al., 2009). Fra både dyre-og kliniske undersøgelser er det klart, at 5-HT1A-receptoren spiller en vigtig rolle i mekanismen for antidepressiv virkning.

bidraget fra 5-HT1A-receptorgenpolymorfier til depression, angst og selvmord er også blevet undersøgt, men modstridende resultater er rapporteret. I en prøve af deprimerede patienter var genotypen −1019g/G højere end i kontroller (Lemonde et al., 2003), og bærere af G-allelen var mere tilbøjelige til at have personlighedstræk forbundet med depression og angst, såsom neurotisme (Strobel et al., 2003). Andre har imidlertid rapporteret om manglende sammenhæng mellem-1019c / G polymorfisme og risikoen for depression (Anttila et al., 2007). Endelig er der rapporteret om en øget hyppighed af-1019g / G-genotypen hos selvmordsofre (Lemonde et al., 2003), men ingen andre varianter har været forbundet med selvmord (Nishiguchi et al., 2002; Ohtani et al., 2004; Videtic et al., 2006).

samlet set har både humane og prækliniske undersøgelser afsløret en rolle for 5-HT1 A-receptoren i virkningsmekanismen for flere antidepressive behandlinger. Selvom dyreforsøg antyder, at 5-HT1A-receptoren er en vigtig modulator for angst og depressionlignende adfærd, mangler menneskelige undersøgelser, der undersøger bidraget fra polymorfier i denne receptor til humørsygdomme, og berettiger yderligere undersøgelse. Ikke desto mindre antyder menneskelige undersøgelser, at 5-HT1A-receptoren kan modulere i det mindste nogle adfærdsmæssige træk forbundet med depression og angstlidelser.