lavt D-Vitamin og dets tilknytning til kognitiv svækkelse og demens

abstrakt

D-vitamin er et neurosteroidhormon, der regulerer neurotransmittere og neurotrofiner. Det har anti-inflammatoriske, neurobeskyttende og anti-inflammatoriske egenskaber. Det øger neurotrofiske faktorer såsom nervevækstfaktor, som yderligere fremmer hjernens sundhed. Desuden er det også nyttigt til forebyggelse af amyloidakkumulering og fremmer amyloid clearance. Nye beviser tyder på dets rolle i reduktionen af sygdoms kendetegn som amyloid-beta og phosphoryleret tau. Mange prækliniske undersøgelser har understøttet hypotesen om, at D-vitamin fører til opmærksomhed, adfærdsproblemer og kognitiv svækkelse. Tværsnitsundersøgelser har konsekvent vist, at D-vitaminniveauer er signifikant lave hos personer med Sygdom og kognitiv svækkelse sammenlignet med raske voksne. Longitudinale undersøgelser og meta-analyse har også vist en sammenhæng mellem lavt D-vitamin og kognitiv svækkelse og sygdom. På trods af sådanne beviser kan årsagssammenhængen ikke besvares tilstrækkeligt. I modsætning til observationsstudier har resultater fra interventionsundersøgelser givet blandede resultater om vitamin D-supplementets rolle i forebyggelse og behandling af kognitiv svækkelse og demens. Det største problem med de eksisterende RCT ‘ er er deres lille prøvestørrelse, manglende konsensus om dosis og alder for initiering af D-vitamintilskud for at forhindre kognitiv svækkelse. Derfor er der behov for store dobbeltblinde randomiserede kontrolforsøg for at vurdere fordelene ved vitamin D-tilskud til forebyggelse og behandling af kognitiv svækkelse.

1. Baggrund

D-Vitamin er et fedtopløseligt steroidvitamin med en endelig rolle i knoglesundhed. Ud over sin rolle i reguleringen af knoglesundhed spiller den også en vigtig rolle i funktionen af andre systemer såsom hjerte-kar -, endokrine og nervesystemer . Ultraviolet stråling (UVR) er den vigtigste kilde til vitamin D. De to former for D-vitamin er ergocalciferol (D2) og cholecalciferol (D3). Det gennemgår to hydroksyleringsprocesser, først i leveren ved 25 hydroksylase for at producere 25(OH)D og andet i nyrerne for at producere aktiv form af 1,25 (OH)d . Anslået en milliard mennesker verden over lider af hypovitaminose D. der er ingen verdensomspændende konsensus om afskæringsværdien til definition af D-vitaminmangel. Typisk er D-vitaminmangel defineret som et 25(OH)D-niveau på mindre end 50 nmol/L, med alvorlig mangel defineret som mindre end 25 nmol/L og insufficiens mellem 50 og 75 nmol/L . D-Vitamin kan nå hjernen ved at krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) gennem passiv diffusion. Den aktive form, 1,25 (OH) D, binder til vitamin D-receptoren (VDR) og påvirker genekspression. D-Vitamin udøver sin virkning via VDR, der er til stede i neuroner, gliaceller i hippocampus, orbitofrontalbark, cingulat, amygdala og thalamus . Dens neuroprotektive, antiinflammatoriske og antioksidante virkning på neuroner fremmer hjernens sundhed . D-Vitamin fremmer produktionen af neurotrofiske faktorer såsom nervevækstfaktor (NGF). Mange undersøgelser har konsekvent rapporteret stigningen i neuronal vækst i rotte hippocampus cellekulturer beriget med D-vitamin . NGF og andre neurotrofiske faktorer fremmer overlevelsen af både hippocampale og kortikale neuroner . D-Vitamin er også impliceret i reguleringen af genekspression af forskellige neurotransmittere, såsom acetylcholin, dopamin serotonin og gamma smørsyre . D-Vitamin reducerer aldersrelateret tau-hyperphosphorylering, dannelsen af amyloid-beta-oligomerer, øger amyloid clearance og forhindrer neuronal død . Selvom det fremmer amyloid fagocytose og clearance, er korrelation af serum-vitamin D med CSF (cerebrospinalvæske) biomarkører af amyloidose, såsom phosphoryleret tau og amyloid-beta, langt, ikke undersøgt undtagen meget få undersøgelser . Ikke desto mindre har D-vitamin også vist sin neurobeskyttende aktivitet ved at begrænse den glutamatinducerede neurotoksicitet og opregulerende genetisk ekspression af forskellige proteiner, der kræves til ny synapsdannelse, hvilket således fremmer neurogenese især i hippocampus . Neuroimaging har antydet en positiv sammenhæng mellem lave D-vitaminniveauer, hyperintensiteter i hvidt stof og forstørret frontal horn i den laterale ventrikel . Signifikant positiv korrelation af serum 25 (OH)D med total hippocampusvolumen og forstyrret strukturel forbindelse mellem hippocampus, kortikale og subkortikale områder i højre halvkugle blev fundet hos patienter med mild kognitiv svækkelse . Imidlertid var lille prøvestørrelse, tværsnitsdesign og mangel på detaljerede data om potentielle kovariater (hypertension og diabetes) begrænsningerne i undersøgelsen. Desuden prospektive undersøgelser med længere varighed, der udforsker neuroimaging-resultater, vil give nyttig indsigt i potentielle mekanismer, da de fleste neuroimaging-undersøgelser har været tværsnit, hvilket resulterer i muligheden for omvendt årsagssammenhæng. Denne gennemgang har til formål at give et overblik og diskussion af den aktuelle bevistilstand vedrørende D-vitamin og demensrelaterede resultater.

2. D-Vitamin og Hjernebevis gennem dyreforsøg

udviklingsmæssig vitamin D-mangel og inaktiveret vitamin D-receptorgen påvirker hjernens funktion og adfærdsmæssige resultat hos gnavere. Undersøgelserne, der understøtter denne hypotese, blev udført på mus med prænatal mangel på vitamin D og vitamin D knock-out mus. Rotter født af vitamin D3-mangelfulde mødre viste en reduktion i nervevækstfaktoren og glialafledt neurotrofisk faktor sammenlignet med kontrolrotter . Tilsvarende viste en undersøgelse af 10 uger gamle rotter med forbigående vitamin D-mangel i det tidlige udviklingsstadium forstørret lateral ventrikelvolumen og reduceret nervevækstfaktor sammenlignet med kontroller . Beviserne vedrørende virkningen af D-vitaminmangel på opførsel af mus, der udviklede sig senere i livet, er sparsomme. En undersøgelse, der undersøgte effekten af D-vitaminmangel i 10 uger på 20 uger gamle mus, rapporterede imidlertid adfærdsmæssige og neurokemiske ændringer . Tilsvarende rapporterede en anden undersøgelse en subtil effekt på opmærksomhedsopgaver hos 16-20 uger gamle rotter med en D-vitaminmangel diæt givet i 10 uger sammenlignet med kontrolrotter .

2.1. Bevis gennem tværsnits-og langsgående undersøgelser

sammenhængen mellem lavt D-vitamin og globalt kognitivt underskud er etableret gennem mange tværsnits-og langsgående undersøgelser. Ikke desto mindre er spørgsmålet om omvendt kausalitet stadig at blive besvaret . Tabel 1 viser et resume af evidens, der viser en sammenhæng mellem serum 25(OH)D, CI og demens . Mange undersøgelser har vist en sammenhæng mellem lavt D-vitamin og CI på tværsnitsniveau, selvom de samme undersøgelser med langsgående opfølgninger ikke replikerede sammenhængen . Alle inkluderede undersøgelser viste en forskel i undersøgelsespopulationen, stikprøvestørrelse, deltagernes alder, opfølgningstid, d-vitamineksponering, metode anvendt til estimering for D-vitamin, kriterier anvendt til diagnosticering af demens og CI og metoder til vurdering af kognition. De fleste undersøgelser justeret for confounders som alder, uddannelse, fysisk aktivitet, diabetes, hypertension, hypercholesteræmi og sæson. Imidlertid betragtede de fleste undersøgelser ikke confounders som depression. Fire undersøgelser fandt ingen sammenhæng mellem lave D-vitaminniveauer i serum og CI og demens i en langsgående opfølgning, mens to undersøgelser fandt en signifikant sammenhæng (). De undersøgelser, der fandt en signifikant sammenhæng, var imidlertid mindre i størrelse og varighed af opfølgningen. En svensk undersøgelse udført på en stor prøve (2.841) for en længere opfølgning (18 år) fandt ikke en forening. Denne undersøgelse tog højde for confounders som almindeligt diætindtag af D-vitamin, fysisk aktivitet og soleksponering. Imidlertid forbedrer gentagen blodprøveudtagning og diætvurderinger præcisionen af eksponeringsoplysninger, undersøgelsen manglede ved at gøre det. Tilsvarende rapporterede en anden amerikansk undersøgelse udført på en stor prøve (13.044) med en lang opfølgning (20 år) ikke nogen sådan forening. De tidligere rapporterede sammenhænge mellem 25(OH)D—koncentrationer og kognitiv svækkelse kan være et resultat af omvendt årsagssammenhæng-hvorved LAV 25 (OH)D er en markør for dårligt helbred (som følge af dem med dårligt helbred (f. eks., dem med kognitiv svækkelse), der udfører mindre fysisk aktivitet og har mindre soleksponering og derved har lavere D-vitaminkoncentrationer) snarere end en årsagsfaktor i kognitiv svækkelse og demenspatogenese. Denne undersøgelse kan betragtes som mindre modtagelig for omvendt årsagssammenhæng, da 25(OH)D blev målt i midten af livet, og kognitiv ændring blev evalueret over 20 år. En anden metodologisk mangel, der kompromitterer dataens gyldighed, er brugen af enkelt serum 25(OH)d målinger taget ved baseline for at repræsentere langvarig eksponering i alle undersøgelser . En prospektiv undersøgelse med to opfølgninger, hver efter 5 år, udført for at undersøge sammenhængen mellem diæt og supplerende D-vitaminindtag og kognitiv tilbagegang viste en sammenhæng mellem højt indtag og et langsommere fald i de kognitive domæner af verbal flydende. Dem med supplerende indtag udviste også et langsommere fald i det kognitive domæne af verbal flydende, selvom effekten på visuel og verbal hukommelse var mindre i størrelse . Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .