Niedriges Vitamin D und seine Assoziation mit kognitiver Beeinträchtigung und Demenz

Zusammenfassung

Vitamin D ist ein Neurosteroidhormon, das Neurotransmitter und Neurotrophine reguliert. Es hat entzündungshemmende, antioxidative und neuroprotektive Eigenschaften. Es erhöht neurotrophe Faktoren wie den Nervenwachstumsfaktor, der die Gesundheit des Gehirns weiter fördert. Darüber hinaus ist es auch hilfreich bei der Verhinderung der Amyloidakkumulation und fördert die Amyloid-Clearance. Aufkommende Beweise deuten auf seine Rolle bei der Reduktion von Alzheimer-Krankheitsmerkmalen wie Amyloid-Beta und phosphoryliertem Tau hin. Viele präklinische Studien haben die Hypothese gestützt, dass Vitamin D zu Aufmerksamkeits-, Verhaltensproblemen und kognitiven Beeinträchtigungen führt. Querschnittsstudien haben durchweg ergeben, dass der Vitamin-D-Spiegel bei Personen mit Alzheimer-Krankheit und kognitiver Beeinträchtigung im Vergleich zu gesunden Erwachsenen signifikant niedrig ist. Längsschnittstudien und Metaanalysen haben auch eine Assoziation von niedrigem Vitamin D mit kognitiven Beeinträchtigungen und Alzheimer-Krankheit gezeigt. Trotz dieser Beweise kann der Kausalzusammenhang nicht ausreichend beantwortet werden. Im Gegensatz zu Beobachtungsstudien haben Erkenntnisse aus interventionellen Studien gemischte Ergebnisse zur Rolle der Vitamin-D-Supplementierung bei der Prävention und Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen und Demenz erbracht. Das größte Problem der bestehenden RCTs ist ihre geringe Stichprobengröße, mangelnder Konsens über die Dosis und Alter der Einleitung von Vitamin-D-Präparaten zur Verhinderung kognitiver Beeinträchtigungen. Daher besteht Bedarf an großen doppelblinden randomisierten Kontrollstudien, um die Vorteile einer Vitamin-D-Supplementierung bei der Prävention und Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen zu bewerten.

1. Hintergrund

Vitamin D ist ein fettlösliches Steroidvitamin mit einer entscheidenden Rolle für die Knochengesundheit. Neben seiner Rolle bei der Regulierung der Knochengesundheit spielt es auch eine wichtige Rolle bei der Funktion anderer Systeme wie Herz-Kreislauf-, Hormon- und Nervensystem . Ultraviolette Strahlung (UVR) ist die Hauptquelle für Vitamin D. Die beiden Formen von Vitamin D sind Ergocalciferol (D2) und Cholecalciferol (D3). Es durchläuft zwei Hydroxylierungsprozesse, zuerst in der Leber durch Enzym 25 Hydroxylase, um 25 (OH) D und zweitens in der Niere zu produzieren, um aktive Form von 1,25 (OH) D zu produzieren. Schätzungsweise eine Milliarde Menschen weltweit leiden an Hypovitaminose D. Es gibt keinen weltweiten Konsens über den Grenzwert für die Definition von Vitamin-D-Mangel. Typischerweise wird ein Vitamin-D-Mangel als 25 (OH) D-Spiegel von weniger als 50 nmol / l definiert, wobei ein schwerer Mangel als weniger als 25 nmol / l und eine Insuffizienz zwischen 50 und 75 nmol / l definiert ist. Vitamin D kann das Gehirn erreichen, indem es die Blut-Hirn-Schranke (BHS) durch passive Diffusion passiert. Die aktive Form, 1,25 (OH)D, bindet an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) und beeinflusst die Genexpression. Vitamin D übt seine Wirkung über VDR aus, das in Neuronen, Gliazellen des Hippocampus, orbitofrontalen Kortex, Cingulat, Amygdala und Thalamus vorhanden ist . Seine neuroprotektive, entzündungshemmende und antioxidative Wirkung auf Neuronen fördert die Gesundheit des Gehirns . Vitamin D fördert die Produktion von neurotrophen Faktoren wie Nervenwachstumsfaktor (NGF). Viele Studien haben durchweg über die Zunahme des neuronalen Wachstums in mit Vitamin D angereicherten Hippocampuszellkulturen von Ratten berichtet. Der NGF und andere neurotrophe Faktoren fördern das Überleben von Hippocampus- und kortikalen Neuronen . Vitamin D ist auch an der Regulierung der Genexpression verschiedener Neurotransmitter wie Acetylcholin, Dopamin, Serotonin und Gamma-Buttersäure beteiligt . Vitamin D reduziert die altersbedingte Tau-Hyperphosphorylierung, die Bildung von Amyloid-Beta-Oligomeren, erhöht die Amyloid-Clearance und verhindert den neuronalen Tod . Obwohl es Amyloid-Phagozytose und Clearance fördert, Korrelation von Serum-Vitamin D mit CSF (Cerebrospinalflüssigkeit) Biomarker der Amyloidose wie phosphoryliertes Tau und Amyloid-Beta ist bei weitem nicht untersucht, außer sehr wenigen Studien . Nichtsdestotrotz hat Vitamin D auch seine neuroprotektive Aktivität gezeigt, indem es die Glutamat-induzierte Neurotoxizität einschränkt und die genetische Expression verschiedener Proteine, die für die neue Synapsenbildung erforderlich sind, hochreguliert, wodurch die Neurogenese insbesondere im Hippocampus gefördert wird . Neuroimaging hat eine positive Assoziation zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln, Hyperintensitäten der weißen Substanz und vergrößertem Frontalhorn des lateralen Ventrikels vorgeschlagen . Bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung wurde eine signifikante positive Korrelation von Serum-25 (OH) D mit dem gesamten Hippocampusvolumen und einer gestörten strukturellen Konnektivität zwischen Hippocampus, kortikalen und subkortikalen Bereichen in der rechten Hemisphäre festgestellt . Die geringe Stichprobengröße, das Querschnittsdesign und das Fehlen detaillierter Daten zu potenziellen Kovariaten (Bluthochdruck und Diabetes) waren jedoch die Einschränkungen der Studie. Darüber hinaus werden prospektive Studien von längerer Dauer, die Neuroimaging-Ergebnisse untersuchen, nützliche Einblicke in mögliche Mechanismen geben, da die meisten Neuroimaging-Studien Querschnittsstudien waren, was zu der Möglichkeit einer umgekehrten Kausalität führte. Diese Überprüfung zielt darauf ab, einen Überblick und eine Diskussion über den aktuellen Stand der Evidenz in Bezug auf Vitamin D und Demenz-bezogene Ergebnisse.

2. Vitamin D und Gehirn-Evidenz durch Tierversuche

Entwicklungsbedingter Vitamin-D-Mangel und inaktiviertes Vitamin-D-Rezeptor-Gen beeinflussen die Gehirnfunktion und das Verhaltensergebnis bei Nagetieren. Die Studien, die diese Hypothese stützen, wurden an Mäusen mit pränatalem Vitamin-D-Mangel und Vitamin-D-Knock-out-Mäusen durchgeführt. Ratten, die von Müttern mit Vitamin-D3-Mangel geboren wurden, zeigten im Vergleich zu Kontrollratten eine Verringerung des Nervenwachstumsfaktors und des von Glia abgeleiteten neurotrophen Faktors . In ähnlicher Weise zeigte eine Studie an 10 Wochen alten Ratten mit vorübergehendem Vitamin-D-Mangel während des frühen Entwicklungsstadiums ein vergrößertes laterales Ventrikelvolumen und einen reduzierten Nervenwachstumsfaktor im Vergleich zu Kontrollen . Die Evidenz über den Einfluss von Vitamin-D-Mangel auf das Verhalten von Mäusen, die sich später im Leben entwickelten, ist spärlich. Eine Studie, die die Wirkung einer Vitamin-D-Mangel-Diät für 10 Wochen bei 20 Wochen alten Mäusen untersuchte, berichtete jedoch über verhaltens- und neurochemische Veränderungen . In ähnlicher Weise berichtete eine andere Studie über einen subtilen Effekt auf Aufmerksamkeitsaufgaben bei 16-20 Wochen alten Ratten mit einer Vitamin-D-Mangel-Diät für 10 Wochen im Vergleich zu Kontrollratten .

2.1. Evidenz durch Querschnitts- und Längsschnittstudien

Die Assoziation von niedrigem Vitamin D und globalem kognitivem Defizit wird durch viele Querschnitts- und Längsschnittstudien nachgewiesen. Dennoch bleibt die Frage der umgekehrten Kausalität zu beantworten . Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung der Evidenz, die einen Zusammenhang zwischen Serum 25 (OH) D, CI und Demenz zeigt . Viele Studien haben eine Assoziation von niedrigem Vitamin D mit CI auf Querschnittsebene gezeigt, obwohl die gleichen Studien mit longitudinalen Follow-ups die Assoziation nicht replizierten . Alle eingeschlossenen Studien zeigten einen Unterschied in der Studienpopulation, der Stichprobengröße, dem Alter der Teilnehmer, der Nachbeobachtungszeit, der Vitamin-D-Exposition, der Methode zur Schätzung von Vitamin D, den Kriterien zur Diagnose von Demenz und CI sowie den Methoden zur Beurteilung der Kognition. Die meisten Studien bereinigten Störfaktoren wie Alter, Bildung, körperliche Aktivität, Diabetes, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie und Jahreszeit. Die meisten Studien berücksichtigten jedoch keine Störfaktoren wie Depressionen. Vier Studien fanden keinen Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln im Serum und CI und Demenz in einem longitudinalen Follow-up, während zwei Studien einen signifikanten Zusammenhang fanden (). Die Studien, die eine signifikante Assoziation fanden, waren jedoch kleiner in Größe und Dauer des Follow-ups. Eine schwedische Studie, die an einer großen Stichprobe (2.841) für ein längeres Follow-up (18 Jahre) durchgeführt wurde, fand keinen Zusammenhang. Diese Studie berücksichtigte die Störfaktoren wie die übliche Aufnahme von Vitamin D über die Nahrung, körperliche Aktivität und Sonneneinstrahlung. Wiederholte Blutentnahmen und Ernährungsbewertungen verbessern jedoch die Genauigkeit der Expositionsinformationen, die der Studie dabei fehlten. In ähnlicher Weise berichtete eine andere amerikanische Studie, die an einer großen Stichprobe (13.044) mit einer langen Nachbeobachtungszeit (20 Jahre) durchgeführt wurde, über keine solche Assoziation. Die zuvor berichteten Assoziationen zwischen 25 (OH) D—Konzentrationen und kognitiven Beeinträchtigungen können ein Ergebnis der umgekehrten Kausalität sein – wobei niedrige 25 (OH) D ein Marker für schlechte Gesundheit ist (resultierend aus Menschen mit schlechter Gesundheit (z.(diejenigen mit kognitiver Beeinträchtigung), die weniger körperliche Aktivität ausüben und weniger Sonneneinstrahlung haben und dadurch niedrigere Vitamin-D-Konzentrationen aufweisen) als ein ursächlicher Faktor für kognitive Beeinträchtigungen und Demenzpathogenese. Diese Studie kann als weniger anfällig für umgekehrte Kausalität angesehen werden, da 25 (OH) D in der Lebensmitte gemessen wurde und kognitive Veränderungen über 20 Jahre hinweg bewertet wurden. Ein weiteres methodisches Manko, das die Validität der Daten beeinträchtigt, ist die Verwendung von Einzelserum-25 (OH) D-Messungen, die zu Studienbeginn durchgeführt wurden, um die Langzeitexposition in allen Studien darzustellen . Eine prospektive Studie mit zwei Follow-ups, die jeweils nach 5 Jahren durchgeführt wurden, um den Zusammenhang zwischen diätetischer und ergänzender Vitamin-D-Aufnahme und kognitivem Verfall zu untersuchen, zeigte einen Zusammenhang zwischen hoher Aufnahme und einem langsameren Rückgang der kognitiven Domänen der verbalen Geläufigkeit. Diejenigen mit zusätzlicher Einnahme zeigten auch einen langsameren Rückgang der kognitiven Domäne der verbalen Geläufigkeit, obwohl die Wirkung auf das visuelle und verbale Gedächtnis geringer war . Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .

Im Gegensatz zur bestehenden Literatur, die eine positive Korrelation zwischen kognitiver Funktion und Vitamin-D-Status belegt, haben Lam et al. berichtete über einen negativen Zusammenhang zwischen Vitamin D-Spiegel und verbalem episodischem Gedächtnis. In einer prospektiven (3-Jahres-Follow-up), populationsbasierten Studie an älteren Erwachsenen ab 85 Jahren wurde festgestellt, dass sowohl niedrige als auch hochsaisonspezifische Quartile von 25 (OH) D mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer vorherrschenden kognitiven Beeinträchtigung (bewertet durch MMSE) verbunden waren), schlechtere Aufmerksamkeitsreaktionszeiten / Verarbeitungsgeschwindigkeit und fokussierte Aufmerksamkeit / Konzentration sowie größere Aufmerksamkeitsschwankungen .

2.2. Evidenz durch Metaanalyse und systematische Überprüfung

Mehrere systematische Übersichten und Metaanalysen von Querschnittsstudien, Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen niedrigem Vitamin D, kognitiver Beeinträchtigung und Demenz nahe gelegt. Darüber hinaus hat eine Metaanalyse des Vitamin-D-Spiegels und spezifischer kognitiver Domänen einen starken Zusammenhang zwischen einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel und einer Reihe von Exekutivfunktionsstörungen wie einer beeinträchtigten Verarbeitungsgeschwindigkeit, einer mentalen Verschiebung und der Aktualisierung von Informationen nahe gelegt. Es wurde nur eine bescheidene Assoziation mit dem episodischen Gedächtnis festgestellt . Mehrere solcher systematischen Reviews und Metaanalysen in den letzten 6 Jahren sind in Tabelle 2 dargestellt .

2.3. Vitamin-D-Supplementierung und Kognition

Fünf Studien haben die Auswirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung auf die kognitiven Ergebnisse bei älteren Menschen untersucht (siehe Tabelle 3); Drei waren RCTs und zwei hatten ein Pre-Post-Studiendesign . Insgesamt fanden drei Studien heraus, dass eine Vitamin-D-Supplementierung weder die kognitiven Ergebnisse verbesserte noch das Risiko für Demenz / MCI im Vergleich zu Kontrollen verringerte. Eine prospektive prä-Post-interventionelle Studie an Pflegeheimbewohnern mit einem mittleren Alter (86 Jahre) berichtete über keine signifikante Veränderung des kognitiven Ergebnisses mit oralem Vitamin D2 (50.000 IE 3-mal / Woche) für 4 Wochen. Im Gegenteil, eine andere prospektive prä-Post-interventionelle Studie , an der 80-jährige Probanden der Memory Clinic teilnahmen, ergab, dass diejenigen, die eine orale Vitamin-D3-Supplementierung (800 IE pro Tag oder 100.000 IE pro Monat) erhielten, über einen 16-monatigen Follow-up-Zeitraum im Vergleich zu Kontrollen eine verbesserte globale Kognition und exekutive Funktionsfähigkeit aufwiesen . Das Pre-Post-Design (ohne Randomisierung) der Studie sowie die geringe Stichprobengröße und die kürzere Behandlungsdauer begrenzen jedoch die Erforschung der kognitiven Wirkung von Vitamin D. Eine randomisierte Studie ergab, dass sich das visuelle Gedächtnis in der hochdosierten Gruppe (4.000 IE pro Tag für 18 Wochen orale Vitamin-D-Supplementierung) im Vergleich zur niedrigdosierten Gruppe (400 IE pro Tag) bei gesunden Erwachsenen verbesserte, obwohl sich das verbale Gedächtnis und andere kognitive Bereiche nicht verbesserten Domänen. Im Gegenteil, Stien et al. berichtet keine signifikante Veränderung der Kognition mit höheren Dosen von Vitamin D, gefolgt von intranasalem Insulin (nasales Insulin verbessert die Kognition und Vitamin D erhöht die Insulinrezeptorexpression) im Vergleich zu niedrigeren Dosen von Vitamin D und intranasalem Insulin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD. Eine neuere doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Kognition über die Zeit (3 Jahre) gemäß dem MMSE-Score (bewertet alle 6 Monate) zwischen älteren postmenopausalen afroamerikanischen Frauen, die Vitamin D einnahmen (oral in Dosen von 2.400, 3.600 und 4.800, die den Serumspiegel von > 30 ng / ml aufrechterhielten) als diejenigen, die dies nicht taten . Methodische Schwächen wie kleine Stichprobengrößen , kurze Nachbeobachtungszeiten und fehlende Randomisierung der Teilnehmer sowie heterogene Dosen der Vitamin-D-Supplementierung und der Vitamin-D-Ausgangswerte erschweren jedoch die Interpretation der Ergebnisse der interventionellen Studien. Eine weitere Einschränkung, die in den meisten Studien festgestellt wurde, war die Verwendung von MMSE für kognitive Tests. Dieser Test wird am besten als Screening-Tool und nicht zur Diagnose verwendet. Es gibt keine klare Vorstellung davon, wann Vitamin D bei der Pathogenese des kognitiven Verfalls und insbesondere beim Auftreten von AD am wirksamsten ist. Daher hat die Supplementierung von Vitamin D nach dem Aufkommen von CI oder AD möglicherweise nicht zu der bereits bestehenden neurologischen Beleidigung beigetragen, die der Grund für das Scheitern einer solchen Behandlung gewesen sein könnte. Größere Studien über einen längeren Zeitraum bei Patienten mit einem Risiko für, aber noch nicht zu kognitivem Verfall oder Demenz fortgeschritten, kann besser in der Lage sein, eine Wirkung zu demonstrieren. Die Identifizierung solcher Personen mithilfe von Liquor-Biomarkern wie Amyloid-Beta und phosphoryliertem Tau kann hilfreich sein. Zukünftige Studien, die darauf abzielen, die Wirkung von Vitamin D auf Biomarker von AD zu finden, würden die Rolle von Vitamin D und seine krankheitsmodifizierende Wirkung weiter klären. Pharmakogenomische Studien zur Identifizierung der Personen, die von einer solchen Therapie profitieren könnten, können weiter helfen.

3. Schlussfolgerung

Hinweise aus Tier- und Zellstudien deuten darauf hin, dass Vitamin D mehrere Funktionen im gesamten Zentralnervensystem hat und an der Prävention und Behandlung von Erkrankungen wie Demenz und AD beteiligt sein könnte. Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien bestätigen, dass die Vitamin-D-Konzentrationen bei Personen mit kognitiver Beeinträchtigung und Demenz niedriger sind, obwohl eine umgekehrte Kausalität weiterhin möglich ist. Nur wenige Längsschnittstudien haben ergeben, dass niedrige Vitamin-D-Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für kognitiven Verfall, Demenz aller Ursachen und AD verbunden sind, aber diejenigen mit einer größeren Stichprobengröße und einer längeren Nachbeobachtungszeit (18-20 Jahre) fanden keine solche Assoziation. Zukünftige Neuroimaging-Studien könnten einen Zusammenhang mit spezifischen Anomalien aufdecken, die die beobachteten Assoziationen zwischen Vitamin-D-Konzentrationen und Demenzerkrankungen erklären könnten. Klinische Studien, die die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf kognitive Ergebnisse untersuchen, haben zu gemischten Ergebnissen geführt; eine Vielzahl methodischer Schwächen schränkt jedoch die Interpretierbarkeit dieser Ergebnisse ein. Der Mangel an Konsens über die genaue Dosierung von Vitamin D und das optimale Alter des Behandlungsbeginns von gefährdeten Personen bleibt unbekannt. Darüber hinaus können große doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit geeigneter Dosierung und Dauer schlüssige Ergebnisse liefern. Zusammengenommen deutet diese Evidenz darauf hin, dass Vitamin D ein neues Paradigma für die Therapie bei der Prävention und Behandlung von Demenz und AD sein kann. Although vitamin D may be considered as a modifiable risk factor, the causal relationship between vitamin D deficiency and CI so far remains inconclusive.

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Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Beiträge der Autoren

Dr. S. Sultan, MD, trug wesentlich zur Konzeption oder Gestaltung der Arbeit bei, genehmigte schließlich die zu veröffentlichende Version, und war verantwortlich für die Vereinbarung, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, um sicherzustellen, dass Fragen im Zusammenhang mit der Genauigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden. Fräulein Uzma Taimuri, Fräulein SA Basnan, Fräulein W K A Orabi, Fräulein A Awadallah, Fräulein F Almowald und A Hazazi wesentlich zur Konzeption und Gestaltung der Arbeit beigetragen. Alle Autoren haben das Manuskript gelesen und genehmigt.