Resumen
Sol de óxido de tungsteno, que contiene nanopartículas altamente cristalinas de WO3 ortorrómbico y tiene buena estabilidad de sedimentación, se sintetizó utilizando una técnica fácil asistida por ultrasonidos. Se propuso un estabilizador estérico adicional, el dextrano, para mejorar la estabilidad de las nanopartículas WO3 en medios biológicos y reducir su toxicidad in vivo. La citotoxicidad de los sols WO3 estabilizados con dextrano y no estabilizados se estudió in vitro utilizando líneas celulares de tallo de pulpa dental (DPS) y líneas celulares de cáncer de mama (MCF-7). Ambos soles de óxido de tungsteno demostraron una baja citotoxicidad y una baja genotoxicidad tanto para las células madre como para las células malignas, y solo redujeron ligeramente su actividad metabólica en el intervalo de concentración estudiado (de 0,2 a 200 µg/ml). Los datos obtenidos apoyan posibles aplicaciones teranósticas de soluciones coloidales de óxido de tungsteno.
1. Introducción
Trióxido de tungsteno (u óxido de tungsteno(VI). WO3 es un material semiconductor con un ancho de banda de 2,5 a 2,8 eV que corresponde al rango de espectro visible. Las nanopartículas WO3 y las películas finas nanocristalinas tienen una amplia gama de aplicaciones en microelectrónica y optoelectrónica , en ventanas inteligentes , en ingeniería de células solares sensibilizadas por tinte , en dispositivos de detección de gases , en diodos emisores de luz basados en puntos cuánticos , en catálisis , en fotocatálisis y en fotoelectrocatálisis , incluida la división de agua , la purificación de aguas residuales y la desinfección .
Recientemente, el óxido de tungsteno ha atraído mucha atención debido a sus prometedoras aplicaciones biomédicas . Las nanopartículas WO3 mejoran considerablemente la visibilidad de las estructuras de los tejidos en las técnicas de imagen basadas en rayos X, a saber, la tomografía computarizada (TC). El coeficiente de absorción de rayos X del tungsteno (4,438 cm2/kg a 100 keV) es mucho más alto que el del conveniente agente de contraste de TC yodo (1,94 cm2/kg a 100 keV) . Nanopartículas de óxido de tungsteno que poseen propiedades fotocatalíticas se han aplicado en terapias fototérmicas y fotodinámicas. Las nanopartículas de óxido de tungsteno actúan como un agente intensificador de la dosis de radiación durante la radioterapia y se pueden usar como un agente teranóstico para imágenes y terapia simultáneas de TC tumorales (acción trimodal: fototérmica, fotodinámica y radiación ). Los datos de seguridad y peligros de WO3 están disponibles en PubChem .
En las aplicaciones teranósticas del cáncer, las nanopartículas semiconductoras fotoactivas deben poseer dos propiedades igualmente importantes: toxicidad mínima en la oscuridad (para las células normales) y actividad máxima tras la irradiación (para las células tumorales). Ambos requisitos se pueden satisfacer parcialmente variando el estado de la superficie de las partículas y el habitus durante la síntesis.
El hábito de las nanoestructuras de óxido de tungsteno se puede ajustar fácilmente a los requisitos de la aplicación. De esta manera, se pueden sintetizar materiales WO3 0D (puntos), 1D (varillas, bigotes y fibras), 2D (placas, películas) o 3D (partículas grandes, bloques). Se han reportado varios tipos de óxido de tungsteno nanoestructurado, desde nanopartículas simples y esféricas hasta redes de aerogel basadas en WO3, puntos cuánticos , películas nanoestructuradas (incluidas películas de nanoplatos , películas de nanorod , películas estructuradas en panal de abeja y películas mesoporosas), nanobeltos , nanofibras, nanohilos , nanohilos en forma de haz , nanonetworks , esferas huecas , esferas macroporosas , arquitecturas en forma de cuña , nanorod , nanocuboides , nanoplatos cuadrados , nanos hojas , nanoleaves , y nanoestructuras similares a erizos , flores y árboles , etc.
Se han desarrollado varios enfoques sofisticados para la síntesis de nanoestructuras WO3 utilizando métodos de fase de vapor, líquida y sólida (tanto “húmeda” como “seca”). La ruta de la fase de vapor se puede realizar a través de la ablación láser , la irradiación con haz de electrones , el bombardeo iónico o el tratamiento térmico de materiales a base de tungsteno; estas técnicas se utilizan principalmente para la producción de películas nanoestructuradas e incluyen procesos como la pulverización catódica y la evaporación térmica (incluida la vaporización por descarga de alambre caliente y arco y la pirólisis por pulverización ). Los enfoques clave de fase líquida para la síntesis de nanopartículas WO3 incluyen precipitación con ácidos, tratamiento hidrotermal o solvotérmico (utilizando disolventes acuosos , no acuosos o mixtos), procesamiento de sol-gel (tanto en sistemas acuosos como no acuosos), rutas mediadas por microemulsión inversa y plantillas blandas y duras (incluida la electrodeposición ). Los métodos de fase sólida se basan principalmente en dos enfoques: descomposiciones triboquímicas y térmicas; esta última permite la producción de un material puro, libre de surfactantes y bien cristalizado, sin impurezas dañinas. Por ejemplo, el meta – y el paratungstato de amonio se descomponen fácilmente bajo calentamiento, para formar trióxido de tungsteno .
Es un hecho bien conocido que las propiedades fotoactivas de las nanopartículas WO3 dependen en gran medida de la cristalinidad de este material: el aumento del tamaño del cristalito mejora la tasa de fotodecomposición de los materiales orgánicos y, de manera similar, la fotocitotoxicidad de las nanopartículas . Por otro lado, un aumento en la cristalinidad y una disminución en el grado de hidratación de la superficie de óxido de tungsteno (p. ej., tras la síntesis de nanopartículas WO3 sin disolventes) debe ir acompañada de una disminución de su solubilidad y toxicidad, ya que la citotoxicidad de las nanopartículas WO3 (incluidos los efectos genotóxicos , como el daño al ADN y los micronúcleos) es supuestamente causada por iones de tungsteno libres, que podrían inducir estrés oxidativo e inflamación. En este trabajo, hemos tratado de aclarar estas cuestiones controvertidas mediante el análisis de la citotoxicidad del sol WO3 acuoso original libre de surfactantes, preparado por descomposición térmica de estado sólido de paratungstato de amonio, seguido de dispersión ultrasónica del producto resultante en agua. Este sol contiene nanopartículas ortorrómbicas de óxido de tungsteno altamente cristalinas, que se espera que tengan baja solubilidad y toxicidad iónica y alta fotoactividad bajo irradiación. Para aumentar la estabilidad in vivo del sol, fue modificado adicionalmente por el estabilizador no tóxico dextrano. Por lo tanto, el trabajo tuvo como objetivo el estudio comparativo de la citotoxicidad oscura y la actividad metabólica de células madre normales y células malignas en presencia de sols estabilizados y no estabilizados de WO3 altamente cristalino. Para los estudios de toxicidad, hemos elegido WO3 monofásico altamente cristalino para excluir cualquier otro factor que pueda afectar la toxicidad de las nanopartículas.
2. Materiales y Métodos
2.1. La síntesis y caracterización de nanopartículas WO3
soles acuosos WO3 se prepararon utilizando un protocolo recientemente informado . Brevemente, se introdujeron 3 g de polvo de paratungstato de amonio (grado de alta pureza), durante 10 minutos, en un horno de mufla precalentado a 600°C, en el aire. Por lo tanto, el polvo de WO3 obtenido se apagó en aire, se enfrió y se mezcló con 200 ml de agua destilada, y se ultrasonicó en un baño ultrasónico durante 6 horas para obtener un sol turbio amarillo blanquecino. Al sol se le permitió conformarse por 3 horas adicionales y se dividió en 2 porciones. A una de las porciones, se añadió polvo de dextrano (grado de alta pureza, Sigma #31388, 0,162 g) y se dejó disolver bajo agitación. La concentración de los soles madre estimada mediante análisis gravimétrico fue de 2 g / L. El análisis de difracción de rayos X en polvo (DRX) se realizó utilizando un difractómetro avanzado Bruker D8 (radiación CuKa). Las imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM) se obtuvieron en un microscopio electrónico nVision 40 de Carl Zeiss a una tensión de aceleración de 1 kV. Antes de las mediciones de DRX y SEM, los soles se secaban al aire a 50°C durante la noche. Las mediciones de dispersión dinámica de luz (DLS) con resolución temporal del comportamiento de agregación de suspensiones WO3 se realizaron utilizando un analizador complejo de Fotocor equipado con un láser de helio-neón (). Todas las mediciones de DLS se realizaron con un ángulo de dispersión de 90°.
2.2. Cultivo celular
En los experimentos se utilizaron dos tipos de células: células madre de pulpa dental (DPS) y la línea celular de cáncer de mama MCF-7. Cabe señalar que estudios recientes han mostrado un gran interés en las células madre para la administración de fármacos antitumorales . Se aislaron células DPS del tercer germen molar extraído para indicaciones ortodónticas de un paciente sano de 16 años de edad. La línea de células de cáncer de mama MCF-7 se obtuvo del banco de células del Instituto de Biofísica Celular de la Academia de Ciencias de Rusia. Las células se extrajeron con DMEM (PanEko, Rusia) que contenía 200 U/ml de penicilina y 200 µg/ml de estreptomicina (Life Technologies, EE. UU.), con una jeringa insertada en el ápice dental y tratada posteriormente con tripsina al 0,25% y EDTA al 0,02% (Life Technologies, EE. UU.) durante 30 min a 37°C. Las células aisladas se centrifugaron durante 2 min a 1500 rpm y se resuspendieron a un estado unicelular en un medio de cultivo compuesto por DMEM / F-12 (1 : 1; Life Technologies), con la adición de suero fetal de ternera al 10% (FCS). La solución obtenida se transfirió a viales de 25 mL y se cultivó en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 ° C con la adición de 10% de FCS (HyClone), 100 U/ml de penicilina/estreptomicina y 2 mM de L-glutamina en DMEM (PanEko, Rusia). Cuando se alcanzó el estado celular subconfluente, las células cultivadas se trataron con solución de EDTA-tripsina al 0,25% y se pasearon en viales de 75 cm2 en una proporción de 1 : 3. Se cultivaron células en DMEM/F-12 (PanEko, Rusia), con la adición de 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina / estreptomicina y 2 mm de L-glutamina.
2.3. Ensayo MTT
La determinación de la actividad de deshidrogenasas mitocondriales y citoplasmáticas en células vivas se llevó a cabo utilizando un ensayo MTT basado en la reducción de la sal de tetrazolio incolora (bromuro de 3 bromide 2,5-difeniltetrazolio (MTT)). Después de 24 horas de incubación celular con diferentes concentraciones de nanopartículas WO3, 0.se introdujeron 5 mg/ml de reactivo MTT en los pocillos reemplazando los medios de cultivo, seguido de un ensayo MTT estándar.
2.4. Ensayo vivo / Muerto
La evaluación de la viabilidad de las células cultivadas en presencia de nanopartículas WO3 se realizó en un microscopio Carl Zeiss Axiovert 200. Para el ensayo se utilizó un Kit de Viabilidad Bacteriana BacLight VIVO/MUERTO L-7007 (Invitrogen), que incluía un tinte fluorescente SYTO 9 (absorción 420 nm, emisión 580 nm) y un tinte de yoduro de propidio (PI) (absorción 488 nm, emisión 640 nm). Los tintes se añadieron al medio (1 µg/mL), y la placa se colocó en una incubadora de CO2 durante 15 min. Se tomaron microfotografías después de lavar las células con una solución salina tamponada con fosfato.
2.5. El potencial mitocondrial
El potencial de membrana mitocondrial (MMP) se determinó mediante tintura JC-1, utilizando microscopía de fluorescencia de acuerdo con el procedimiento estándar . JC-1 se acumula en la membrana mitocondrial de una manera potencialmente dependiente. El alto potencial de la membrana mitocondrial interna facilita la formación de los agregados de tinte (agregados J) con excitación y emisión desplazadas hacia la luz roja (530 nm/590 nm) en comparación con la de los monómeros JC-1 (485 nm/538 nm) . Las células se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Greiner) a una densidad de 5·104 células/pocillo en medio de cultivo de 100 µL y se cultivaron en una incubadora de CO2 a 37°C durante 24, 48 y 72 horas. Las células se preincubaron con JC-1 de 5 µM en el HBSS en una incubadora de CO2 a 37°C durante 30 min. A continuación, las células se lavaron dos veces con HBSS y se analizaron con un microscopio de fluorescencia invertida Zeiss de 200 M (Zeiss, Alemania) con un aumento de 200x. Los resultados se muestran como una relación de fluorescencia, medida a 530 nm / 590 nm (agregados) con la medida a 485 nm/538 nm (monómeros).
2.6. La Tinción fluorescente de Núcleos Celulares con células de tinte Hoechst 33342
se cultivó en placas de 96 pocillos, como se describió anteriormente. Después de 24, 48 y 72 horas de cultivo con nanopartículas WO3, las células se lavaron con HBSS, antes de 20 minutos de tinción con Hoechst 33342 (1 mg/ml). Las imágenes de células teñidas se capturaron mediante microscopía de fluorescencia y el porcentaje de apoptosis se calculó mediante conteo (hubo >600 células por grupo).
2.7. Análisis estadístico
Los experimentos se realizaron en 3-4 réplicas, y las determinaciones analíticas para cada muestra se realizaron por duplicado. Los resultados de los experimentos se compararon con el experimento de control. Se aplicaron métodos estadísticos de variación para estimar la fiabilidad de los resultados. Para evaluar la significación estadística, se utilizó la prueba de Mann-Whitney (). Los datos obtenidos fueron procesados con el software Microsoft Excel 2007.
3. Resultados y Discusión
sol de WO3, ambos no estabilizados y estabilizados por dextrano, demostraron muy buena estabilidad de sedimentación. Después de 7 días de almacenamiento, la fracción de volumen de licor transparente no superó el 7% (Cuadro S1, Información complementaria). De acuerdo con los datos de difracción de polvo de rayos X (Figura 1(a)), los sol obtenidos se componían de trióxido de tungsteno ortorrómbico altamente cristalino (β-WO3) con un tamaño de partícula de , calculado utilizando un análisis de perfil completo de patrones de difracción de rayos X. Las imágenes de SEM (Figura 1 (b)) coincidieron con los datos de la DRX y mostraron que la ultrasonicación resultó en la desintegración completa de los agregados de WO3 con la formación de partículas independientes.
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Los resultados del estudio DLS muestran que el diámetro hidrodinámico de las partículas no estabilizadas fue de aproximadamente 54 nm( radio 27 nm); para las nanopartículas estabilizadas con dextrano, este valor se duplicó (Figura 2).
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Para el análisis de citotoxicidad de nanopartículas WO3, se seleccionaron dos tipos de cultivos celulares humanos: normales (tallo), aislados de la pulpa del diente de un donante sano, y transformados, aislados de un tumor de mama. Esta elección se hizo teniendo en cuenta sus diferentes actividades metabólicas, morfología y actividad proliferativa. A partir de los resultados de la prueba de MTT, se ve claramente que las células MCF-7 (Figura 3(a)) proliferaron mucho más rápido que las células DPS (Figura 3(b)). El análisis de la actividad metabólica de células MCF-7 y DPS utilizando la prueba MTT después de la incubación con nanopartículas WO3, en todas las concentraciones probadas (0,2–200 µg/mL), no reveló ninguna diferencia significativa con el grupo de control para ambos tipos de cultivo celular. El análisis diferencial de la relación de células vivas/muertas (Figura 4) después de la incubación con nanopartículas WO3 tampoco reveló diferencias significativas con el grupo control. Las características morfológicas de las células DPS después de la incubación con nanopartículas WO3 se mantuvieron sin cambios; las células conservaron las características de los cultivos celulares similares a fibroblastos, incluida la adhesión efectiva, la propagación y la migración por el esquema de borde de ataque. Las células MCF-7 también conservaron su morfología y actividad originales después de la incubación con nanopartículas WO3, lo que confirmó además la ausencia de un efecto tóxico.
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El estrés oxidativo es el principal mecanismo de acción citotóxica de los nanomateriales a base de metales . El desarrollo de estrés oxidativo puede estar asociado con una alteración en el metabolismo mitocondrial, que conduce a un aumento del nivel de ROS intracelular . También es bien sabido que el tungsteno nanocristalino es capaz de generar ROS en medios biológicos a través de la reacción Haber-Weiss . En este sentido, estudiamos el potencial de membrana mitocondrial (MMP) tras la incubación de las células con nanopartículas WO3 (Figura 5). El análisis cuantitativo de las micrografías reveló una ligera disminución de la MMP de forma dependiente de la dosis. Esta disminución sugiere que las nanopartículas WO3 todavía tenían un cierto efecto en el metabolismo celular, pero no causaron la muerte celular, según el ensayo VIVO/MUERTO.
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A continuación, se realizó un análisis morfológico de los núcleos celulares al incubarse con nanopartículas WO3, para detectar posibles signos de genotoxicidad (Figura 6). No se observaron cambios visibles en el aparato nuclear en células normales o malignas en todo el rango de concentración de nanopartículas WO3. No obstante, debe realizarse un estudio más detallado para confirmar la ausencia de genotoxicidad (por ejemplo, ensayo de cometas).
Por lo tanto, se puede concluir que las nanopartículas WO3 no ejercieron efectos tóxicos a corto plazo (después de 24 horas) en las células MCF-7 y DPS, aunque vale la pena señalar que solo se investigaron los efectos a corto plazo de las nanopartículas WO3 en las células humanas, mientras que los efectos a largo plazo de la exposición a las nanopartículas WO3 aún no se han estudiado, incluidos los estudios de toxicidad a largo plazo de citotoxicidad, genotoxicidad y embriotoxicidad.
4. Discusión
Por regla general, las nanopartículas de óxido de tungsteno demuestran una baja citotoxicidad y son relativamente seguras in vitro en el rango de concentración de hasta 1000 µg mL–1. Por ejemplo, las nanopartículas WO3 preparadas por el método de descarga de arco eléctrico en agua desionizada y recubiertas con quitosano reticulado no demostraron citotoxicidad significativa en concentraciones de hasta 5000 µg/mL después de 24 horas de incubación. Del mismo modo, nanopartículas de óxido de tungsteno encapsuladas PEG-poli-ε-caprolactona (diámetro promedio 108 nm, diámetro hidrodinámico 152 nm) se sintetizaron mediante descomposición térmica de un precursor de tungsteno (WCl6) en un solvente polar no acuoso (dietilenglicol) y se modificaron utilizando un copolímero en bloque . El ensayo de citotoxicidad de MTT en células HeLa demostró que las nanopartículas obtenidas ejercían un efecto citotóxico insignificante dentro del intervalo de concentración de 0,1 a 5000 µg/mL después de 24 horas de incubación. El mismo protocolo se utilizó para la síntesis de nanopartículas de óxido de tungsteno con tapa de ácido poliacrílico, que también ejercieron un efecto citotóxico insignificante en la línea celular epitelial basal alveolar humana A549 dentro del rango de concentración de 50-1000 µg/mL después de 24 horas de incubación . Nanoplaquetas de WO3 bidimensionales con tamaños que van de 30 a 100 nm y un grosor de alrededor de 5-10 nm se sintetizaron por descomposición térmica de WCl6 en un solvente no polar, y se recubrieron con una capa de poli-ε-caprolactona . Los ensayos de citotoxicidad en la línea celular HeLa demostraron un valor de LD50 de aproximadamente 0.01 M (aproximadamente 2300 µg mL–1) y la ausencia de toxicidad para concentraciones de hasta 0,001 M (aproximadamente 230 µg/mL). Los perfiles de toxicidad de las nanopartículas recubiertas y no recubiertas in vitro fueron muy similares, lo que indica que el polímero no afectó a la citotoxicidad intrínseca de WO3. Por el contrario, se demostró que las suspensiones de partículas no recubiertas eran extremadamente tóxicas in vivo, lo que provocó la muerte de ratones en pocos segundos. Chinde et al. se estudiaron los mecanismos de toxicidad de diferentes concentraciones (0-300 µg/mL) de nanopartículas WO3 y micropartículas en células de carcinoma de pulmón humano (A549). Las micropartículas no eran tóxicas en todo el rango de concentraciones estudiadas, mientras que las nanopartículas no eran tóxicas en el rango de concentraciones de hasta 100 µg/mL solamente. La concentración de WO3 de 200 y 300 µg / mL, después de 24 h de exposición, condujo a un aumento significativo en el porcentaje de ADN de cola, formación de micronúcleos y muerte celular apoptótica intrínseca. Zhou et al. nanorod de óxido de tungsteno sintetizado con una longitud y un diámetro de por una descomposición térmica fácil, luego los modificó con metoxipoli (etilenglicol) (PEG) ácido carboxílico a través del intercambio de ligandos . De acuerdo con el ensayo de viabilidad celular MTT (línea celular de cáncer de cuello uterino epitelial humano HeLa y línea celular de fibroblastos de ratón normal L929), estas nanopartículas no tenían citotoxicidad en la oscuridad (sin irradiación) en el rango de concentración de hasta 125 µg/mL después de 4 h de incubación. Aquí, demostramos que nuestro enfoque novedoso, fácil y escalable para la síntesis de WO3 nanocristalino permite la preparación de soles de WO3 estables que contienen nanopartículas altamente cristalinas, lo que garantiza su baja citotoxicidad y les da una perspectiva para aplicaciones biomédicas.
En realidad, la estabilidad de los sol de WO3 es un requisito previo clave para su aplicación biomédica, ya que, en general, debido a la alta densidad de óxido de tungsteno (7,16 g/cm3), las nanopartículas de WO3 se precipitan fácilmente. Las fuerzas intermoleculares de atracción (por ejemplo, las de van der Waals) causan aglomeración/agregación de nanopartículas y coagulación/sedimentación por sol . La estabilidad de las soluciones coloidales depende de la repulsión entre nanopartículas; hay dos mecanismos principales de dicha repulsión: electrostático y estérico . El primero es el resultado de la formación eléctrica de doble capa alrededor de las nanopartículas debido a la separación de cargas. Cuando dos nanopartículas se acercan entre sí, superponiendo sus capas dobles, se produce una fuerte repulsión . Este mecanismo es dominante en electrolitos débiles; el grosor de la doble capa disminuye drásticamente a una concentración iónica más alta, las nanopartículas se acercan mucho más y se produce la atracción. Dado que los fluidos biológicos son electrolitos fuertes, que contienen muchos componentes, esto puede causar inestabilidad de soles y agregación de partículas . Esta es la razón por la que el segundo mecanismo estérico de estabilización debe usarse preferiblemente para la ingeniería de sistemas coloidales biomédicos . Aquí, la repulsión se logra mediante grandes moléculas orgánicas adsorbidas (tensioactivos no iónicos o polímeros sin carga), formando la capa protectora en la superficie de las nanopartículas, evitando su colisión debido a la interacción energéticamente desfavorable de las cadenas hidratadas (cuando el estabilizador estérico tiene buena hidrofilicidad) . Un enfoque similar fue utilizado por Zhou et al. modificar nanopartículas de WOx con metoxipol (etilenglicol) ácido carboxílico para proporcionar su buena dispersabilidad en agua y biocompatibilidad.
Generalmente, en electrolitos diluidos, no hay diferencias en las propiedades de los sol estabilizados a través de los dos mecanismos, pero su comportamiento cambia drásticamente en los medios biológicos . Es un hecho bien conocido que las nanopartículas WO3 que no tienen estabilizadores estéricos (solo estabilización electrostática) son muy tóxicas in vivo, probablemente debido a la agregación de las partículas en los vasos sanguíneos y capilares . Por lo tanto, a pesar del hecho de que el estabilizador (dextrano) tiene poco efecto sobre la toxicidad de las nanopartículas de óxido de tungsteno in vitro, el sol estabilizado con dextrano es más prometedor para otras aplicaciones in vivo, por ejemplo, en imágenes de rayos X.
5. Conclusiones
Las nanopartículas ortorrómbicas de óxido de tungsteno altamente cristalinas se sintetizaron mediante descomposición térmica de paratungstato de amonio, y se preparó un sol acuoso muy estable mediante su ultrasonicación. Se demostró que las nanopartículas WO3 no eran tóxicas para las células madre DPS y las células de cáncer de mama MCF-7; no causaron muerte celular en el rango de concentración estudiado (de 0,2 a 200 µg/ml) y solo redujeron ligeramente la actividad metabólica de las células. Se propuso un estabilizador estérico no tóxico (dextrano)para la administración in vivo de nanopartículas WO3. La baja toxicidad de WO3 sol estabilizado con dextrano a células normales (madre) y malignas hace que esta preparación sea un posible candidato para aplicaciones biomédicas, incluidas las imágenes por rayos X.
Disponibilidad de los datos
Todos los datos utilizados para apoyar los hallazgos de este estudio están incluidos en el artículo y en el archivo de información complementaria.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.
Agradecimientos
Esta investigación ha sido apoyada por la Fundación Científica Rusa (proyecto 18-73-10150).
Materiales suplementarios
Tabla S1: estabilidad de sedimentación de soles de WO3 estabilizados y no estabilizados después de 26 días de almacenamiento. (Materiales complementarios)
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