Faible teneur en vitamine D et Son association avec les troubles cognitifs et la démence

Résumé

La vitamine D est une hormone neurostéroïde qui régule les neurotransmetteurs et les neurotrophines. Il a des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et neuroprotectrices. Il augmente les facteurs neurotrophiques tels que le facteur de croissance nerveuse qui favorise davantage la santé du cerveau. De plus, il est également utile dans la prévention de l’accumulation amyloïde et favorise la clairance amyloïde. Des preuves émergentes suggèrent son rôle dans la réduction des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer telles que l’amyloïde bêta et le tau phosphorylé. De nombreuses études précliniques ont soutenu l’hypothèse selon laquelle la vitamine D entraîne des problèmes d’attention, de comportement et des troubles cognitifs. Des études transversales ont constamment révélé que les niveaux de vitamine D sont significativement bas chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de troubles cognitifs par rapport aux adultes en bonne santé. Des études longitudinales et une méta-analyse ont également montré une association d’une faible teneur en vitamine D avec une déficience cognitive et la maladie d’Alzheimer. Malgré de telles preuves, l’association de cause à effet ne peut être suffisamment résolue. Contrairement aux études observationnelles, les résultats des études interventionnelles ont produit des résultats mitigés sur le rôle de la supplémentation en vitamine D dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs et de la démence. Le plus gros problème des ECR existants est leur petite taille d’échantillon, l’absence de consensus sur la dose et l’âge d’initiation des suppléments de vitamine D pour prévenir les troubles cognitifs. Par conséquent, il est nécessaire de réaliser de grands essais contrôlés randomisés en double aveugle pour évaluer les avantages de la supplémentation en vitamine D dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs.

1. Contexte

La vitamine D est une vitamine stéroïde liposoluble qui joue un rôle déterminant dans la santé des os. Au-delà de son rôle dans la régulation de la santé osseuse, il joue également un rôle important dans le fonctionnement d’autres systèmes tels que les systèmes cardiovasculaire, endocrinien et nerveux. Le rayonnement ultraviolet (UVR) est la principale source de vitamine D. Les deux formes de vitamine D sont l’ergocalciférol (D2) et le cholécalciférol (D3). Il subit deux processus d’hydroxylation, d’abord dans le foie par l’enzyme 25 hydroxylase pour produire 25 (OH) D et ensuite dans le rein pour produire une forme active de 1,25 (OH) D. On estime qu’un milliard de personnes dans le monde souffrent d’hypovitaminose D. Il n’y a pas de consensus mondial sur la valeur limite pour la définition de la carence en vitamine D. Typiquement, la carence en vitamine D est définie comme un taux de 25 (OH) D inférieur à 50 nmol / L, avec une carence sévère définie comme inférieure à 25 nmol / L et une insuffisance comprise entre 50 et 75 nmol / L. La vitamine D peut atteindre le cerveau en traversant la barrière hémato-encéphalique (BBB) par diffusion passive. La forme active, 1,25 (OH)D, se lie au récepteur de la vitamine D (VDR) et influence l’expression des gènes. La vitamine D exerce son action via le VDR présent dans les neurones, les cellules gliales de l’hippocampe, le cortex orbitofrontal, le cingulaire, l’amygdale et le thalamus. Son effet neuroprotecteur, anti-inflammatoire et antioxydant sur les neurones favorise la santé du cerveau. La vitamine D favorise la production de facteurs neurotrophiques tels que le facteur de croissance nerveuse (NGF). De nombreuses études ont systématiquement rapporté l’augmentation de la croissance neuronale dans les cultures de cellules de l’hippocampe de rat enrichies en vitamine D. Le NGF et d’autres facteurs neurotrophiques favorisent la survie des neurones hippocampiques et corticaux. La vitamine D est également impliquée dans la régulation de l’expression génique de divers neurotransmetteurs tels que l’acétylcholine, la sérotonine dopaminergique et l’acide gamma-butyrique. La vitamine D réduit l’hyperphosphorylation du tau liée à l’âge, la formation d’oligomères amyloïdes-bêta, augmente la clairance amyloïde et prévient la mort neuronale. Bien qu’elle favorise la phagocytose amyloïde et la clairance, la corrélation de la vitamine D sérique avec les biomarqueurs de l’amylose du LCR (liquide céphalo-rachidien) tels que le tau phosphorylé et l’amyloïde bêta n’est de loin pas étudiée, sauf très peu d’études. Néanmoins, la vitamine D a également montré son activité neuroprotectrice en réduisant la neurotoxicité induite par le glutamate et en régulant à la hausse l’expression génétique de diverses protéines nécessaires à la formation de nouvelles synapses, favorisant ainsi la neurogenèse en particulier dans l’hippocampe. La neuroimagerie a suggéré une association positive entre de faibles niveaux de vitamine D, une hyperintensité de la substance blanche et une corne frontale élargie du ventricule latéral. Une corrélation positive significative du sérum 25 (OH) D avec le volume total de l’hippocampe et une connectivité structurelle perturbée entre les zones de l’hippocampe, corticale et sous-corticale de l’hémisphère droit a été trouvée chez des patients présentant une déficience cognitive légère. Cependant, la petite taille de l’échantillon, la conception transversale et le manque de données détaillées sur les covariables potentielles (hypertension et diabète) étaient les limites de l’étude. De plus, des études prospectives de plus longue durée explorant les résultats de la neuroimagerie fourniront des informations utiles sur les mécanismes potentiels, car la plupart des études de neuroimagerie ont été transversales, ce qui a entraîné la possibilité d’une causalité inverse. Cette revue vise à fournir un aperçu et une discussion de l’état actuel des preuves concernant les résultats liés à la vitamine D et à la démence.

2. Vitamine D et Cerveau – Preuves par des études sur les animaux

Une carence en vitamine D développementale et un gène du récepteur de la vitamine D inactivé affectent le fonctionnement du cerveau et les résultats comportementaux chez les rongeurs. Les études qui soutiennent cette hypothèse ont été menées sur des souris présentant une carence prénatale en vitamine D et en vitamine D knock-out. Les rats nés de mères déficientes en vitamine D3 ont démontré une réduction du facteur de croissance nerveuse et du facteur neurotrophique dérivé du glial par rapport aux rats témoins. De même, une étude sur des rats âgés de 10 semaines présentant une carence transitoire en vitamine D au début du développement a démontré une augmentation du volume du ventricule latéral et une réduction du facteur de croissance nerveuse par rapport aux témoins. Les preuves concernant l’impact de la carence en vitamine D sur le comportement des souris qui se sont développées plus tard dans la vie sont rares. Cependant, une étude portant sur l’effet d’un régime alimentaire déficient en vitamine D pendant 10 semaines sur des souris de 20 semaines a signalé des changements comportementaux et neurochimiques. De même, une autre étude a rapporté un effet subtil sur les tâches attentionnelles chez des rats âgés de 16 à 20 semaines ayant un régime alimentaire déficient en vitamine D administré pendant 10 semaines par rapport aux rats témoins.

2.1. Preuves par des études transversales et longitudinales

L’association d’une faible teneur en vitamine D et d’un déficit cognitif global est établie par de nombreuses études transversales et longitudinales. Néanmoins, la question de la causalité inverse reste à résoudre. Le tableau 1 présente un résumé des preuves démontrant une association entre le sérum 25 (OH) D, l’IC et la démence. De nombreuses études ont montré une association d’une faible teneur en vitamine D avec l’IC à un niveau transversal bien que les mêmes études avec des suivis longitudinaux n’aient pas reproduit l’association. Toutes les études incluses ont montré une différence dans la population étudiée, la taille de l’échantillon, l’âge des participants, le temps de suivi, l’exposition à la vitamine D, la méthode utilisée pour estimer la vitamine D, les critères utilisés pour diagnostiquer la démence et l’IC et les méthodes d’évaluation de la cognition. La plupart des études ont ajusté pour des facteurs de confusion tels que l’âge, l’éducation, l’activité physique, le diabète, l’hypertension, l’hypercholestérémie et la saison. Cependant, la plupart des études n’ont pas pris en compte des facteurs de confusion comme la dépression. Quatre études n’ont trouvé aucune association entre les faibles taux sériques de vitamine D et l’IC et la démence dans un suivi longitudinal, alors que deux études ont trouvé une association significative (). Cependant, les études qui ont révélé une association significative étaient plus petites en taille et en durée de suivi. Une étude suédoise réalisée sur un large échantillon (2 841) pour un suivi plus long (18 ans) n’a pas trouvé d’association. Cette étude a pris en compte les facteurs de confusion tels que l’apport alimentaire courant en vitamine D, l’activité physique et l’exposition au soleil. Cependant, des prélèvements sanguins répétés et des évaluations alimentaires améliorent la précision des informations sur l’exposition, ce qui manquait à l’étude. De même, une autre étude américaine réalisée sur un large échantillon (13 044) avec un long suivi (20 ans) n’a fait état d’aucune association de ce type. Les associations précédemment rapportées entre les concentrations de 25(OH)D et les troubles cognitifs peuvent être le résultat d’une causalité inverse, dans laquelle un faible 25 (OH)D est un marqueur de mauvaise santé (résultant de ceux en mauvaise santé (p. ex., ceux ayant une déficience cognitive) faisant moins d’activité physique et ayant moins d’exposition au soleil et ayant ainsi des concentrations de vitamine D plus faibles) plutôt qu’un facteur causal de déficience cognitive et de pathogenèse de la démence. Cette étude peut être considérée comme moins sensible à la causalité inverse car le 25 (OH) D a été mesuré à la quarantaine et le changement cognitif a été évalué sur 20 ans. Une autre lacune méthodologique compromettant la validité des données est l’utilisation de mesures simples de sérum 25 (OH)D prises au départ pour représenter l’exposition à long terme dans toutes les études. Une étude prospective avec deux suivis, chacun à 5 ans, menée pour examiner l’association de l’apport alimentaire et supplémentaire en vitamine D et du déclin cognitif a montré une association entre un apport élevé et un déclin plus lent des domaines cognitifs de la maîtrise verbale. Ceux avec un apport supplémentaire ont également montré un déclin plus lent du domaine cognitif de la fluidité verbale, bien que l’effet sur la mémoire visuelle et verbale soit moins important. Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .

Contrairement à la littérature existante démontrant une corrélation positive entre la fonction cognitive et le statut en vitamine D, Lam et al. a rapporté une association négative entre les niveaux de vitamine D et la mémoire épisodique verbale. Dans une étude prospective (suivi de 3 ans), basée sur la population d’adultes âgés de 85 ans et plus, il a été constaté que les quartiles 25 (OH) D spécifiques à la saison basse et haute étaient associés à des probabilités plus élevées de déficience cognitive prévalente (évaluées par MMSE), des temps de réaction de l’attention / vitesse de traitement plus faibles et une attention / concentration focalisée, et une plus grande fluctuation de l’attention.

2.2. Preuves par Méta-analyse et revue systématique

Plusieurs revues systématiques et méta-analyses d’études transversales, d’études cas-témoins et d’études prospectives d’observation ont suggéré une association entre une faible teneur en vitamine D, une déficience cognitive et une démence. De plus, une méta-analyse sur les niveaux de vitamine D et des domaines cognitifs spécifiques a suggéré une forte association entre une faible teneur en vitamine D et une gamme de dysfonctionnements exécutifs, tels que la vitesse de traitement altérée, le déplacement mental et la mise à jour de l’information. Seule une association modeste a été notée avec la mémoire épisodique. Plusieurs revues systématiques et méta-analyses de ce type au cours des 6 dernières années sont présentées dans le tableau 2.

2.3. Supplémentation en vitamine D et Cognition

Cinq études ont étudié les effets de la supplémentation en vitamine D sur les résultats cognitifs chez les personnes âgées (voir Tableau 3); trois étaient des ECR et deux avaient un plan pré-post-étude. Dans l’ensemble, trois études ont révélé que la supplémentation en vitamine D n’améliorait ni les résultats cognitifs ni le risque de démence / MCI par rapport aux témoins. Une étude prospective pré-post interventionnelle sur des résidents de maisons de retraite d’âge moyen (86 ans) n’a rapporté aucun changement significatif des résultats cognitifs avec la vitamine D2 orale (50 000 UI 3 fois / semaine) pendant 4 semaines. Au contraire, une autre étude prospective pré-post interventionnelle, qui incluait des sujets âgés de 80 ans de la clinique de la mémoire, a révélé que ceux qui recevaient une supplémentation orale en vitamine D3 (800 UI par jour ou 100 000 UI par mois) présentaient une amélioration de la cognition globale et des capacités de fonctionnement exécutif sur une période de suivi de 16 mois par rapport aux témoins. Néanmoins, la conception pré-post (sans randomisation) de l’étude, la petite taille de l’échantillon et la durée de traitement plus courte limitent l’exploration de l’effet cognitif de la vitamine D. Un essai randomisé a révélé que la mémoire visuelle s’améliorait dans le groupe à forte dose (4 000 UI par jour pendant 18 semaines de supplémentation orale en vitamine D) par rapport au groupe à faible dose (400 UI par jour) chez les adultes en bonne santé, bien que la mémoire verbale et d’autres domaines cognitifs ne s’amélioraient pas. Au contraire, Stien et al. aucun changement significatif de la cognition n’a été rapporté avec des doses plus élevées de vitamine D suivies d’insuline intranasale (l’insuline nasale améliore la cognition et la vitamine D augmente l’expression des récepteurs de l’insuline) par rapport à une dose plus faible de vitamine D et d’insuline intranasale chez les sujets diagnostiqués avec une MA légère à modérée. Un essai plus récent en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo n’a montré aucune différence significative de cognition au fil du temps (3 ans) selon le score MMSE (évalué tous les 6 mois) entre les femmes afro-américaines ménopausées plus âgées qui prenaient de la vitamine D (par voie orale à des doses de 2 400, 3 600 et 4 800 qui maintenaient un taux sérique de > 30 ng / mL) que celles qui ne le faisaient pas. Cependant, des faiblesses méthodologiques telles que la petite taille des échantillons, des périodes de suivi courtes et le manque de randomisation des participants, ainsi que des doses hétérogènes de supplémentation en vitamine D et des niveaux de vitamine D de base rendent difficile l’interprétation des résultats des études interventionnelles. Une autre limite trouvée dans la plupart des études était l’utilisation du MMSE pour les tests cognitifs. Ce test est mieux utilisé comme outil de dépistage et non pour le diagnostic. Il n’y a aucune idée claire du moment où la vitamine D est la plus efficace dans la pathogenèse du déclin cognitif et en particulier de l’avènement de la MA. Par conséquent, la supplémentation en vitamine D après l’avènement de l’IC ou de la MA n’aurait peut-être pas aidé l’insulte neurologique déjà existante qui aurait pu être la raison de l’échec d’un tel traitement. Des essais plus importants sur une plus longue période chez des patients à risque de déclin cognitif ou de démence, mais qui n’ont pas encore progressé, peuvent être plus capables de démontrer un impact. L’identification de ces personnes à l’aide de biomarqueurs du LCR tels que l’amyloïde bêta et le tau phosphorylé peut aider. De futures études visant à déterminer l’effet de la vitamine D sur les biomarqueurs de la MA clarifieraient davantage le rôle de la vitamine D et son effet modificateur de la maladie. Des études pharmacogénomiques pour identifier les personnes qui pourraient bénéficier d’une telle thérapie peuvent aider davantage.

3. Conclusion

Des études animales et cellulaires suggèrent que la vitamine D a de multiples fonctions dans tout le système nerveux central et pourrait être impliquée dans la prévention et le traitement de troubles tels que la démence et la MA. Des études transversales et cas-témoins confirment que les concentrations de vitamine D sont plus faibles chez les personnes atteintes de troubles cognitifs et de démence, bien que la causalité inverse reste possible. Peu d’études longitudinales ont révélé que de faibles concentrations de vitamine D sont associées à un risque accru de déclin cognitif, de démence toutes causes confondues et de MA, mais celles ayant un échantillon plus grand et un temps de suivi plus long (18-20 ans) n’ont pas trouvé une telle association. De futures études de neuroimagerie pourraient révéler un lien avec des anomalies spécifiques qui pourraient expliquer les associations observées entre les concentrations de vitamine D et les troubles liés à la démence. Les essais cliniques portant sur l’effet de la supplémentation en vitamine D sur les résultats cognitifs ont produit des résultats mitigés; cependant, diverses faiblesses méthodologiques limitent l’interprétabilité de ces résultats. L’absence de consensus sur la dose exacte de vitamine D à utiliser et l’âge optimal d’initiation du traitement des personnes à risque restent inconnus. De plus, de grands essais randomisés contrôlés par placebo en double aveugle avec une posologie et une durée appropriées peuvent fournir des résultats concluants. Pris ensemble, cet ensemble de preuves suggère que la vitamine D pourrait être un nouveau paradigme de thérapie dans la prévention et le traitement de la démence et de la MA. Although vitamin D may be considered as a modifiable risk factor, the causal relationship between vitamin D deficiency and CI so far remains inconclusive.

Abbreviations

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.

Contributions des auteurs

Dr. S. Sultan, MD, a contribué de manière substantielle à la conception ou à la conception de l’œuvre, a finalement approuvé la version à publier et a été responsable de l’accord pour être responsable de tous les aspects du travail en veillant à ce que les questions liées à l’exactitude ou à l’intégrité de toute partie du travail soient examinées et résolues de manière appropriée. Mlle Uzma Taimuri, Mlle SA Basnan, Mlle W K A Orabi, Mlle A Awadallah, Mlle F Almowald et A Hazazi ont largement contribué à la conception et à la conception de l’œuvre. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit.