Probiotiques pour soulager les lésions hépatiques alcooliques

Résumé

De nombreuses expériences et essais cliniques sur des animaux ont montré que les probiotiques sont efficaces pour le traitement des maladies hépatiques alcooliques. L’alcool perturbe la composition de la flore intestinale; les probiotiques modulent le microbiote intestinal et inversent le dysfonctionnement de la barrière intestinale associé à l’alcool en diminuant la perméabilité des muqueuses intestinales et en empêchant la translocation des bactéries intestinales. Les probiotiques améliorent les réponses immunitaires et réduisent les niveaux de cytokines inflammatoires induites par l’alcool et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le foie et l’intestin. Les probiotiques augmentent également la β-oxydation des acides gras et réduisent la lipogenèse, luttant contre la stéatose hépatique induite par l’alcool. Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles concernant le mécanisme d’action des probiotiques pour réduire les effets de la maladie hépatique alcoolique.

1. Introduction

Avec le développement économique et l’augmentation des niveaux d’activité sociale, la consommation d’alcool augmente dans le monde entier. Un nombre croissant de patients souffrent d’une maladie hépatique alcoolique. Selon les statistiques, 80% des buveurs présentent des caractéristiques de lésion hépatique alcoolique, dont 10% à 35% progressent vers une hépatite alcoolique et 10% à 20% peuvent développer une cirrhose alcoolique. L’abstinence d’alcool peut inverser une lésion hépatique alcoolique légère, mais pas la lésion irréversible de la cirrhose. À ce jour, les détails de la pathogenèse des lésions hépatiques alcooliques restent flous et des médicaments efficaces pour traiter la maladie n’ont pas été découverts. Les probiotiques sont des produits fonctionnels; leurs fonctions physiologiques et biochimiques bénéfiques ont été démontrées chez l’homme. Des études ont démontré que les probiotiques atténuent efficacement la maladie hépatique alcoolique et améliorent la fonction hépatique. Dans cet article, nous résumons les effets des probiotiques sur l’amélioration de la maladie hépatique alcoolique.

2. Lésion hépatique alcoolique

La maladie hépatique alcoolique (ALD) est une maladie hépatique chronique majeure, causée par une ingestion excessive d’alcool. Dans les premiers stades, la consommation d’alcool induit le développement de la stéatose hépatique, se développant progressivement en hépatite, fibrose hépatique et cirrhose et se détériorant souvent en cancer du foie. Bien que l’abstinence puisse soulager les lésions hépatiques alcooliques, elle ne peut pas inverser complètement les lésions hépatiques induites par une consommation excessive d’alcool. Les traitements pour les lésions hépatiques alcooliques sont peu nombreux; il est donc urgent de trouver une méthode efficace pour le traitement des lésions hépatiques alcooliques. L’exposition à l’alcool compromet la fonction de barrière intestinale, entraînant une augmentation de la perméabilité intestinale et une accumulation d’endotoxines dans le sang, causant des lésions hépatiques. Une consommation prolongée ou excessive d’alcool perturbe la fonction hépatique, via une lésion mitochondriale et une accumulation hépatique d’acétaldéhyde. L’acétaldéhyde se combine avec plusieurs protéines du foie et provoque une dénaturation fonctionnelle des protéines et une exposition à l’antigène qui stimule le système immunitaire à produire des anticorps, provoquant des lésions hépatiques. Ces dernières années, les mécanismes d’action des probiotiques pour soulager les lésions hépatiques alcooliques ont fait l’objet d’études.

3. Probiotiques

Les probiotiques sont des microorganismes vivants qui jouent un rôle bénéfique, en fonction de la dose, en maintenant directement l’équilibre du microbiote intestinal. Les fonctions physiologiques des probiotiques sont atteintes directement ou indirectement en ajustant la composition du microbiote intestinal de l’hôte, en activant la communauté microbienne endogène et en régulant le système immunitaire. Les probiotiques oraux peuvent guérir ou soulager diverses maladies gastro-intestinales. Certaines études ont confirmé que les probiotiques oraux soulagent efficacement l’intolérance au lactose, préviennent la gastro-entérite, la constipation et la diarrhée et modulent le microbiote intestinal. Kirpich a été le premier à utiliser des probiotiques pour traiter les patients atteints d’ALD, montrant que les probiotiques (B. bifidum et L. plantarum 8PA3) augmentaient de manière significative le nombre de Lactobacilles et de Bifidobactéries dans les fèces humaines et modifiaient de manière significative les taux sériques d’ALAT, de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de bilirubine totale (STB). Par conséquent, de nombreux chercheurs ont commencé à prêter attention au rôle des probiotiques dans les maladies hépatiques alcooliques. Ils ont utilisé une variété de souches probiotiques, le plus souvent Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). LGG est un court anaérobe facultatif hétérofermentatif à Gram positif qui a été isolé en 1983. LGG s’est avéré efficace dans le traitement de l’ALD.

4. Mécanismes des probiotiques dans l’Amélioration des lésions hépatiques alcooliques

4.1. Les probiotiques et l’Activité antioxydante

Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont des molécules, des ions ou des groupes contenant de l’oxygène hautement réactifs qui interagissent les uns avec les autres et endommagent les complexes de molécules cellulaires, en particulier dans le foie. In vivo, le ROS provoque l’oxydation des acides gras insaturés pour produire des peroxydes lipidiques qui induisent des réactions en chaîne latérale des acides gras, créant des hydroperoxydes lipidiques et du malondialdéhyde (MDA), qui endommagent les macromolécules biologiques (y compris les protéines et l’ADN), affectant ainsi l’activité métabolique physiologique et altérant la structure et la fonction cellulaires. Les ROS régulent négativement ces mécanismes dans les maladies hépatiques alcooliques. La consommation d’alcool a induit la surproduction de ROS et a inhibé l’oxydation des acides gras dans le foie, entraînant des lésions hépatiques médiées par le ROS (figure 1).

Figure 1

L’effet de l’alcool sur l’axe intestin-foie. L’alcool modifie de manière significative la diversité du microbiote intestinal, réduit l’expression des protéines de jonction étroite de l’épithélium intestinal et augmente la perméabilité de la muqueuse intestinale, entraînant un dysfonctionnement de la barrière et une endotoxine translocée dans le sang, induisant une production inflammatoire de cytokines et de ROS dans l’intestin et le foie, provoquant une stéatose hépatique et une inflammation. L’alcool perturbe le microbiote intestinal et diminue la production de ligand AhR et d’IL-22. L’exposition à l’alcool a augmenté l’expression intestinale du miR122a, diminuant l’expression de l’occludine.

Des études ont démontré que les probiotiques améliorent l’activité antioxydante pour atténuer les lésions hépatiques induites par l’alcool (figure 2). Le traitement par LGG a soulagé l’accumulation de ROS induite par l’alcool dans l’iléon et les cellules Caco-2. Le prétraitement du surnageant de culture LGG (LGG-s) protégeait les cellules hépatiques et iléales du stress oxydatif et supprimait la formation de ROS. Wang et coll. a montré que L. rhamnosus B10 diminuait significativement les taux d’ALT, de LPS et de MDA; augmentait l’activité de la superoxyde dismutase; et soulageait la dégénérescence graisseuse induite par l’alcool et les lésions oxydatives. Dans le foie, le ROS a augmenté l’expression hépatique de la protéine CYP2E1 et de l’ARNm et a considérablement diminué l’expression de la protéine Nrf-2, ce qui a été amélioré par le traitement par LGG. Ces résultats suggèrent que les probiotiques réduisent le stress oxydatif et favorisent la production d’antioxydants pour atténuer les dommages oxydatifs dans le foie.

Figure 2

Fonction des probiotiques dans les mécanismes intestin-foie. Les probiotiques et les produits connexes préviennent les effets induits par l’éthanol dans l’intestin et le foie via de multiples mécanismes: (1) amélioration de l’activité antioxydante; (2) réduction de l’expression des cytokines inflammatoires; (3) AMPK hépatique et induction du métabolisme des lipides; (4) amélioration de l’expression de la jonction étroite intestinale ZO-1, de la claudine-1 et de l’occludine via une signalisation HIF intestinale accrue; (5) inhibition de l’expression de miR122a conduisant à une régulation positive de l’occludine; (6) activation de l’EGFR et préservation de la fonction barrière dans les cellules épithéliales intestinales; et (7) modification positive du microbiote intestinal et augmentation des ligands AhR.

4.2. Les probiotiques Améliorent le métabolisme lipidique induit par l’alcool

La voie de signalisation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est une voie métabolique énergétique importante caractérisée par une série de réactions en cascade qui activent le catabolisme et désactivent l’anabolisme. L’AMPK régule le métabolisme des lipides en manipulant plusieurs facteurs de transcription, notamment le récepteur α activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARa) et la protéine 1 de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP-1), qui jouent un rôle important dans la lipogenèse et l’oxydation des acides gras. PPARa domine l’expression des gènes d’oxydation des lipides, y compris la carnitine palmitoyltransférase-1 (CPT-1), l’acyl-CoA oxydase (ACO), l’acyl-COA synthétase à longue chaîne 1 (ACSL-1), et d’autres. SREBP-1 régule la synthèse des lipides en médiant ses gènes en aval, notamment l’acétyl-COA carboxylase α (ACCa), la synthase des acides gras (FAS) et la stéaroyl Coa désaturase 1 (SCD-1). Des études ont montré qu’une phosphorylation accrue de l’AMPK est efficace dans le traitement de la stéatose hépatique alcoolique.

La consommation chronique ou aiguë d’alcool a diminué la phosphorylation de l’AMPK et de l’acétyl-COA carboxylase (ACC) et augmenté la production de malonyl-Co-A (MCA), entraînant un métabolisme lipidique anormal dans le foie. Une étude a montré que le LGG-s activait l’AMPK et supprimait l’accumulation de lipides induite par l’alcool via une expression réduite de SREBP-1 et des niveaux régulés à la hausse de CPT-1 et de PPARa (Figure 2). Zhang et coll. observé que LGG-s stimulait la sécrétion d’adiponectine et améliorait la sensibilité à l’insuline. La supplémentation en LGG-s a significativement augmenté l’expression de Bcl-2 et inhibé l’expression de Bax, suggérant que les LGG-s ont eu un effet important sur la protection contre l’apoptose des hépatocytes induite par l’alcool. En bref, LGG-s augmente l’oxydation des acides gras pour prévenir la stéatose et les lésions hépatiques chroniques induites par l’alcool et diminue la lipogenèse et l’apoptose des hépatocytes.

4.3. Les probiotiques Réduisent l’Expression des cytokines inflammatoires dans le foie et l’intestin

Le dysfonctionnement de la barrière induit par l’alcool résulte de la production locale et systémique de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l’IL-1β (Figure 1). Une fois la fonction de barrière intestinale compromise, il y a translocation des bactéries et des produits bactériens libérés dans le sang; par la suite, un grand nombre de cellules de Kupffer s’accumulent et des récepteurs de type toll (TLR) à la surface des cellules de Kupffer du foie se combinent avec l’endotoxine pour activer la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) et le facteur nucléaire kB (NF-kB), produisant des cytokines inflammatoires, y compris le TNF-α et l’interleukine (IL-6, IL-1β). Notre groupe a démontré que le traitement par LGG-s diminuait la production de cytokines inflammatoires induites par l’alcool (TNF-a) via l’inhibition de l’activation des endotoxines médiées par TLR4 et TLR5 (Figure 2). Bajaj et coll. a montré que l’administration de probiotiques diminuait significativement la quantité d’endotoxine et de TNF-α chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique légère.

Le NF-kB est également activé dans les TLR intestinaux, promoteurs importants de l’immunité intestinale; les probiotiques agissent sur le système immunitaire par le biais des TLR. En 2009, Miyauchi et al. a montré que LGG réduisait les niveaux de sécrétion de TNF-α de la muqueuse intestinale et rétablissait l’intégrité et la fonction barrière des cellules épithéliales. La supplémentation en probiotiques a diminué l’expression du TNF-a et du TLR (TLR4, TLR5) dans l’intestin et a diminué la phosphorylation de la MAP kinase p38 chez les souris atteintes d’ALD. Le lait fermenté par LGG contient deux protéines solubles, p40 et p75, qui favorisent la survie et la croissance des cellules épithéliales intestinales par l’activation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L’activation de l’EGFR et de l’Akt a empêché l’inflammation induite par les cytokines et l’apoptose des cellules épithéliales intestinales (figure 2).

4.4. Les probiotiques Améliorent la Fonction de Barrière Intestinale et Modulent le Système Immunitaire des Muqueuses

En 2006, Ewaschuk et Dieleman ont montré que les LGG affectaient directement ou indirectement les cellules épithéliales intestinales, renforçant la fonction de barrière muqueuse intestinale et régulant le système immunitaire (Figure 2). Les probiotiques augmentent de manière significative la teneur en acides gras à chaîne courte (AGC) qui fournissent le substrat métabolique énergétique dans l’intestin et favorisent l’absorption des ions sodium, la prolifération des cellules du côlon et la croissance des muqueuses intestinales. Une étude récente a révélé que le probiotique Akkermansia muciniphila favorisait l’intégrité de la barrière intestinale en améliorant l’expression des protéines de jonction serrée (TJ) claudine-3 et occludine, améliorant ainsi les lésions hépatiques dues à l’alcool.

La consommation d’alcool a diminué l’expression du facteur inductible d’hypoxie (FHI). HIF est un facteur de transcription principal impliqué dans le maintien de la fonction barrière. Il augmente l’expression du facteur trèfle intestinal (ITF), la clairance xénobiotique par la glycoprotéine P (P-gp) et diverses autres voies de signalisation nucléotidique. Wang et coll. nous avons utilisé un modèle de souris C57BL / 6N pour montrer que le traitement chronique à l’alcool diminuait significativement les niveaux d’expression des protéines ITF et TJ claudine-1, ZO-1 et occludine, tandis que le traitement LGG améliorait significativement ces conditions. HIF-1α régule une variété de gènes dans l’intestin, y compris les peptides antimicrobiens, la β-défensine 1 et les CRAMPES. LGG et LGG-s ont augmenté l’expression de HIF dans les maladies hépatiques chroniques et aiguës de l’alcool chez la souris; nous avons également démontré que le renversement de HIF1 / 2α entraînait une augmentation de la perméabilité et une diminution de la résistance électrique transépithéliale dans les cellules Caco-2. L’alcool (EtOH) a altéré l’intégrité épithéliale et la fonction de barrière préservée par les probiotiques en maintenant l’activité HIF et les molécules de mucus.

Les probiotiques préviennent et atténuent également la perturbation induite par l’alcool des jonctions serrées de l’épithélium colique, l’endotoxémie et les lésions hépatiques par un mécanisme dépendant du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). transactivation des récepteurs de l’EGF, prévention de l’apoptose et préservation de la fonction barrière dans les cellules épithéliales intestinales.

Il existe de nombreux mécanismes de probiotiques qui régulent les protéines à jonction serrée. Le microARN 122a (miR122a) est une cible d’occludine à jonction serrée. L’alcool a induit la surexpression du miR122a dans l’intestin, diminuant l’expression de l’occludine (Figure 1). Les LGG-s probiotiques ont supprimé l’expression de miR122a et rétabli l’expression de la protéine d’occludine intestinale chez les souris ALD (figure 2).

4.5. Les probiotiques régulent la flore intestinale

Il existe une relation étroite entre le microbiote intestinal et la santé humaine. Ils sont des acteurs cruciaux dans la pathogenèse de la maladie du foie. Beaucoup de ces effets sont médiés par des métabolites produits par des microbes. Le tryptophane est un acide aminé qui est métabolisé en ligands des récepteurs des hydrocarbures aryliques (AhR) par le microbiote intestinal chez la souris et l’homme. Les cellules T intestinales médiées par l’activation de l’AhR sécrètent de l’IL-22 qui module le microbiote intestinal. La consommation d’alcool chronique et aiguë entraîne une dysbiose intestinale, une prolifération bactérienne pathogène et une diminution de la production de ligands AhR. La perturbation du microbiote intestinal a augmenté la perméabilité intestinale et diminué l’expression de la protéine TJ (figure 1).

L’un des principaux mécanismes de la fonction probiotique est l’altération du microbiote intestinal. Le microbiote intestinal joue un rôle clé dans le système immunitaire; un déséquilibre du microbiote intestinal stimule le système immunitaire, favorisant une inflammation chronique du foie. Les bifidobactéries et les lactobacilles sont les genres prédominants lorsqu’il existe une différence significative entre l’hôte et les espèces bactériennes individuelles, ce qui empêche la croissance des bactéries Gram-positives anaérobies, inhibe la croissance des bactéries Gram-négatives, améliore l’activité phagocytaire et favorise la sécrétion d’IgA, améliorant ainsi la fonction immunitaire cellulaire. La supplémentation en probiotiques a naturellement produit des ligands AhR, favorisant la production d’IL-22; l’expression de 3 gamma (Reg3g) dérivée des îlots de régénération intestinale a été médiée par l’IL-22, ce qui a amélioré les lésions hépatiques induites par l’alcool et empêché les troubles du microbiote (Figure 2).

Mutlu et ses collègues ont utilisé un modèle de rat avec ALD et ont constaté que la composition du microbiote dans le côlon ne changeait pas avec une consommation d’alcool de 4 à 6 semaines avant la 10e semaine, ce qui a été évité par un traitement probiotique. En 1984, Bode a été le premier à étudier les modifications du microbiote intestinal chez des patients atteints d’une maladie hépatique alcoolique. Ils ont constaté que, par rapport au groupe témoin normal, le nombre de bactéries anaérobies à Gram négatif était significativement plus élevé, et la même situation a été observée pour les bactéries aérobies. Cette conclusion a été utile dans l’analyse de la fonction de l’intestin grêle chez les patients atteints de foie alcoolique. La consommation d’alcool a diminué le nombre de Bacteroides et de Firmicutes et augmenté le nombre de protéobactéries et d’Actinobactéries dans l’intestin. L’alcool a induit la plus grande expansion de Corynebacterium et Alcaligenes; la prolifération des Alcaligènes a augmenté le pH intestinal et entraîné une prolifération de bactéries pathogènes. L’ajout de LGG a supprimé la prolifération des bactéries à Gram négatif Alcaligenes et des bactéries à Gram positif Corynebacterium.

Akkermansia muciniphila constitue 1% à 4% du microbiote fécal chez les individus sains. A. muciniphila est un commensal anaérobie à Gram négatif qui utilise des mucines dérivées de l’hôte telles que le carbone et l’azote, produisant des propionates de SCFA. Les propionates de SCFA agissent en tant qu’inhibiteurs de l’histone désacétylase, suggérant qu’ils peuvent influencer épigénétiquement l’expression du gène hôte. L’exposition à l’alcool a diminué l’abondance intestinale d’A. muciniphila chez les souris et les humains, et la supplémentation en A. muciniphila a inversé les lésions hépatiques médiées par l’alcool et la dysbiose du microbiote intestinal.

5. Les perspectives futures de la thérapie microbienne associée à la ALD

Une maladie hépatique induite par l’alcool a considérablement modifié la composition microbienne intestinale. Dans les modèles précliniques, les chercheurs ont constaté que le transfert de microbiote fécal causait la transmissibilité d’une maladie hépatique liée à l’alcool. La modulation de la composition microbienne intestinale et la transplantation de microbiote fécal (FMT) d’individus en bonne santé seront deux des traitements logiques à l’avenir. Philips et coll. montré FMT quotidienne de plusieurs donneurs pendant 7 jours a amélioré la fonction hépatique et réduit les espèces potentiellement pathogènes. Les essais cliniques ont révélé que la FMT était bénéfique dans l’hépatite alcoolique sévère, l’encéphalopathie hépatique, la stéatose hépatique non alcoolique, la maladie hépatique chronique liée à l’hépatite B et la cholangite sclérosante primitive.

La restauration des métabolites microbiens sera une autre approche thérapeutique logique à l’avenir. La supplémentation en probiotiques augmente la production de ligand AhR, de SCFA et de LCFA en modulant le microbiote intestinal; les bactéries bio-ingéniées peuvent fournir des produits thérapeutiques au microbiote ou à l’hôte. Alternativement, les médicaments peuvent être utilisés pour modifier et moduler les enzymes ou les voies bactériennes.

Bien que nous ayons une certaine compréhension des interactions entre le microbiome intestinal et l’hôte, nous n’avons pas une compréhension complète de la fonction du microbiome intestinal dans les maladies hépatiques alcooliques. Des essais cliniques plus importants et à long terme sur la modification des microorganismes intestinaux sont nécessaires.

6. Conclusion

Un grand nombre d’études ont révélé et confirmé que les probiotiques avaient un effet sur le soulagement des lésions hépatiques alcooliques. Les probiotiques augmentent l’expression de la protéine TJ et préviennent les perturbations de la fonction barrière intestinale dans l’ALD. Intestinal flora is closely related to human health. Probiotics modulate the gut microbiota and immune responses, decreasing inflammatory cytokine and ROS expression in the intestine and liver. Probiotics also reduce fat accumulation in the liver by increasing fatty acid β-oxidation.

Abbreviations

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts (financier ou autre) lié aux données présentées dans ce manuscrit.

Remerciements

Ce travail a été en partie soutenu par le Programme Clé nationale R&D de la Chine (2017YFE0105400).