Récepteur 5-HT1A

Récepteurs 5-HT1A

Les récepteurs 5-HT1A sont largement répartis dans le SNC. Les récepteurs 5-HT1A localisés dans les noyaux du raphé sont des autorécepteurs somatodendritiques qui inhibent le déclenchement cellulaire. Les récepteurs 5-HT1A se trouvent également postsynaptiquement dans un certain nombre de régions du cerveau limbique importantes dans la régulation des émotions, telles que l’hippocampe (Cryan et Leonard, 2000; Hoyer et al., 2002), compliquant ainsi les tentatives de démêler la fonction des récepteurs 5-HT1 A dans le comportement. Cependant, l’activation des récepteurs 5-HT1A pré-versus postsynaptiques peut être distinguée par des changements comportementaux discrets. L’activation sélective des récepteurs postsynaptiques 5-HT1A induit un syndrome comportemental qui comprend une posture du corps plat, un foulage réciproque de la patte avant et un tissage de la tête (Hoyer et al., 2002; Lucki, 1992), tandis que l’activation des récepteurs présynaptiques induit une hyperphagie (Simansky, 1996).

Études précliniques En 1998, trois groupes indépendants ont rapporté la génération de souris knockout du récepteur 5-HT1A sur des origines génétiques différentes (Heisler et al., 1998; Parks et coll., 1998; Ramboz et coll., 1998). Le phénotype prédominant de ces animaux est l’anxiété. Les souris knockout 5-HT1A de divers antécédents génétiques présentent des niveaux d’anxiété élevés lorsqu’elles sont testées en plein champ, en labyrinthe zéro élevé, en labyrinthe plus élevé, en tests d’objets nouveaux, en test d’alimentation supprimé par la nouveauté et en test clair-foncé (Heisler et al., 1998; Parks et coll., 1998; Ramboz et coll., 1998; Santarelli et coll., 2003; Klemenhagen et coll., 2006); dans certains de ces tests, des souris 5-HTlA ont démontré des niveaux d’anxiété intermédiaires à ceux des souris de type sauvage et des souris 5-HTlA-/- (Heisler et al., 1998; Ramboz et coll., 1998). Ce phénotype anxieux est une conséquence directe de la perte des récepteurs 5-HT1A spécifiquement dans le cerveau antérieur au début du développement postnatal, mais pas à l’âge adulte, suggérant ainsi que les processus postnataux précoces sont des déterminants critiques de l’anxiété à l’âge adulte (Gross et al., 2002).

En utilisant des paradigmes de conditionnement de la peur, d’autres études soutiennent également un phénotype anxieux chez des souris knockout à récepteurs 5-HT1A. Lorsqu’elles sont placées dans un environnement identique à celui où l’animal a précédemment reçu un choc au pied, les souris présentent un comportement de gel. Lorsqu’elles sont placées dans cet environnement identique, les souris knockout du récepteur 5-HT1A ont démontré un comportement de congélation plus important que les souris de type sauvage (Klemenhagen et al., 2006). De plus, lorsque les souris ont été placées dans un environnement similaire à celui d’origine mais contenant également de nouveaux indices, le comportement de congélation des souris knockout de type sauvage mais non à récepteur 5-HT1A a diminué (Klemenhagen et al., 2006). Cela suggère que les souris knockout du récepteur 5-HT1A ont un biais inné inapproprié envers les signaux menaçants, même dans un environnement relativement sûr – un trait souvent associé à des sous-ensembles de troubles anxieux. De plus, il a été récemment démontré que la suppression sélective de l’activité neuronale des cellules granulaires dans le gyrus denté de l’hippocampe supprime la réponse de congélation des souris knockout du récepteur 5-HT1A à de tels signaux ambigus (Tsetsenis et al., 2007). Cependant, il est important de noter que la réponse accrue au gel observée chez les souris knockout du récepteur 5-HT1A dans le conditionnement contextuel de la peur peut dépendre de la souche de fond de l’animal (Groenink et al., 2003). Néanmoins, la majorité des études soutiennent un phénotype semblable à l’anxiété pour les souris knockout du récepteur 5-HT1A.

En plus des comportements anxieux, les souris knockout des récepteurs 5-HT1A présentent également des changements autonomes accrus en réponse à des stress tels que la fréquence cardiaque et la température corporelle (Pattij et al., 2002) et la libération accrue de corticostérone induite par le stress (Gross et al., 2000;, ainsi qu’une résistance aux effets anxiolytiques des benzodiazépines (Sibille et al., 2000). Curieusement, ces augmentations des comportements anxieux et des réponses au stress autonomes s’accompagnent d’un phénotype de type antidépresseur. Les souris knockout du récepteur 5-HT1A présentent une diminution de l’immobilité à la fois dans le TST et le FST (Heisler et al., 1998; Parks et coll., 1998; Ramboz et coll., 1998; Mayorga et coll., 2001) sans modification de l’activité locomotrice générale (Parks et al., 1998; Ramboz et coll., 1998). La diminution de l’immobilité dans le TST a été inversée par une déplétion pharmacologiquement induite des catécholamines endogènes mais pas de la sérotonine (Mayorga et al., 2001), suggérant ainsi que l’excès de sérotonine induit par la perte d’autorécepteurs 5-HT1A ne médie pas le phénotype de type antidépresseur. De plus, les souris knockout des récepteurs 5-HT1A ne répondent pas de manière comportementale au traitement aigu ou chronique par les ISRS fluoxétine et paroxétine, mais répondent également bien à d’autres classes d’antidépresseurs, suggérant ainsi que les récepteurs 5-HT1A jouent un rôle important dans la réponse comportementale à au moins des antidépresseurs sélectifs à la sérotonine (Mayorga et al., 2001; Santarelli et coll., 2003). D’autres changements phénotypiques observés chez les souris knockout des récepteurs 5-HT1A comprennent des anomalies du sommeil (Boutrel et al., 2002; Monaca et coll., 2003) et des déficiences dans les tâches d’apprentissage et de mémoire dépendantes de l’hippocampe, mais pas dans les tâches de mémoire indépendante de l’hippocampe ou motrice (Parks et al., 1998; Sarnyai et coll., 2000).

L’importance de la sérotonine pendant le développement du cerveau dans la formation des phénotypes comportementaux à l’âge adulte a été démontrée en utilisant des souris qui sur-expriment temporellement le récepteur 5-HT1A pendant le développement embryonnaire et postnatal précoce (jusqu’au jour postnatal 1.5; Kusserow et al., 2004; Bert et coll., 2005, 2006). Ces souris, qui sur-expriment les récepteurs 5-HT1A principalement dans le gyrus denté de l’hippocampe et les couches corticales externes, présentent des réductions des niveaux d’anxiété à l’âge adulte, un phénotype opposé à celui décrit précédemment chez les souris knockout des récepteurs 5-HT1A (Kusserow et al., 2004). Cependant, ces souris présentent également des phénotypes qui ne s’opposent pas à ceux des souris knockout du récepteur 5-HT1 A, y compris des déficiences dans la tâche de mémoire du labyrinthe d’eau de Morris (Bert et al., 2005), une diminution de l’activité locomotrice et une diminution de la température corporelle (Bert et al., 2006).

Études chez l’homme Malgré des recherches approfondies sur la souris knockout du récepteur 5-HT1A, relativement peu d’études ont examiné l’association des polymorphismes du gène du récepteur 5-HT1A avec le comportement humain et les troubles cérébraux. Parmi les études menées, cependant, la majorité se sont principalement concentrées sur la contribution des polymorphismes du gène du récepteur 5-HT1A à la réponse clinique aux traitements antidépresseurs. À cet égard, les principaux polymorphismes examinés comprennent les variantes −1019C / G et Gly272Asp. Il existe des preuves convaincantes d’une réponse plus favorable à la stimulation magnétique transcrânienne, à la fluoxétine et à divers autres antidépresseurs chimiques chez les patients de génotype −1019C / C (Lemonde et al., 2004; Serretti et coll., 2004; Yu et coll., 2006; Zanardi et coll., 2007). Cependant, une étude récente a rapporté que les porteurs du génotype −1019C / C présentaient une mauvaise réponse à divers traitements antidépresseurs (Baune et al., 2008). Dans l’ensemble, cependant, il semble que le génotype −1019C / C soit associé à une réponse favorable aux antidépresseurs. Le rôle de la variante Gly272Asp dans les effets thérapeutiques des antidépresseurs a également été étudié, certains signalant une réponse accrue chez 272 porteurs de l’ASP (Suzuki et al., 2004) et d’autres n’ayant signalé aucun effet (Yu et al., 2006). D’autres polymorphismes, dont rs10042486C/C, rs6295G/G et rs1364043T/T, ont également été associés à une réponse clinique favorable aux antidépresseurs (Kato et al., 2009). D’après les études animales et cliniques, il est clair que le récepteur 5-HT1A joue un rôle important dans le mécanisme d’action des antidépresseurs.

La contribution des polymorphismes du gène du récepteur 5-HT1A à la dépression, à l’anxiété et au suicide a également été étudiée, mais des résultats contradictoires ont été rapportés. Dans un échantillon de patients déprimés, le génotype -1019 G/G était plus élevé que chez les témoins (Lemonde et al., 2003), et les porteurs de l’allèle G étaient plus susceptibles d’avoir des traits de personnalité associés à la dépression et à l’anxiété, tels que le névrotisme (Strobel et al., 2003). Cependant, d’autres ont signalé un manque d’association entre le polymorphisme −1019C/ G et le risque de dépression (Anttila et al., 2007). Enfin, une fréquence accrue du génotype -1019G/G a été rapportée chez les victimes de suicide (Lemonde et al., 2003), mais aucune autre variante n’a été associée au suicide (Nishiguchi et al., 2002; Ohtani et coll., 2004; Videtic et coll., 2006).

Prises ensemble, les études humaines et précliniques ont révélé un rôle du récepteur 5-HT1 A dans le mécanisme d’action de plusieurs traitements antidépresseurs. Bien que les études animales suggèrent que le récepteur 5-HT1A est un modulateur important de l’anxiété et du comportement dépressif, les études humaines examinant la contribution des polymorphismes dans ce récepteur aux troubles de l’humeur font défaut et méritent une enquête plus approfondie. Néanmoins, des études humaines suggèrent que le récepteur 5-HT1A peut moduler au moins certains traits comportementaux associés à la dépression et aux troubles anxieux.