5-HT1A Receptor

5-HT1A receptorok

az 5-HT1A receptorok nagyrészt eloszlanak a központi idegrendszerben. A raphe magokban lokalizált 5-HT1A receptorok szomatodendritikus autoreceptorok, amelyek gátolják a sejtek tüzelését. Az 5-HT1A receptorok posztszinaptikusan is megtalálhatók számos, az érzelmek szabályozásában fontos limbikus agyrégióban, például a hippokampuszban (Cryan and Leonard, 2000; Hoyer et al., 2002), ezáltal bonyolítva az 5-HT1 a receptorok viselkedésében való működésének feltárására tett kísérleteket. A pre – versus posztszinaptikus 5-HT1A receptorok aktiválása azonban megkülönböztethető diszkrét viselkedési változásokkal. A posztszinaptikus 5-HT1A receptorok szelektív aktiválása olyan viselkedési szindrómát indukál, amely lapos testtartást, kölcsönös elülső taposást és fejszövést tartalmaz (Hoyer et al., 2002; Lucki, 1992), míg a preszinaptikus receptorok aktiválása hiperfágiát indukál (Simansky, 1996).

preklinikai vizsgálatok 1998-ban három független csoport számolt be az 5-HT1A receptor kiütéses egerek generációjáról különböző genetikai háttérrel (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998). Ezeknek az állatoknak a domináns fenotípusa a szorongás. 5-HT1A knockout egerek különböző genetikai háttérrel mutatnak emelkedett szorongás szintje, amikor tesztelték a nyílt terepen, emelkedett nulla labirintus, emelkedett plusz labirintus, új Tárgy tesztek, újdonság-elnyomott etetés teszt és a világos-sötét teszt (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998; Santarelli et al., 2003; Klemenhagen et al., 2006); néhány ilyen tesztben az 5-HTlA egerek a vad típusú és az 5-HTlA-/− egerek szorongási szintjét mutatták (Heisler et al., 1998; Ramboz et al., 1998). Ez a szorongó fenotípus az 5-HT1A receptorok elvesztésének közvetlen következménye kifejezetten az előagyban a korai posztnatális fejlődés során, de nem felnőttkorban, ami arra utal, hogy a korai posztnatális folyamatok kritikus meghatározói a szorongásnak felnőttkorban (Gross et al., 2002).

a félelem kondicionáló paradigmáinak felhasználásával más tanulmányok is alátámasztják az 5-HT1A receptor kiütéses egerek szorongó fenotípusát. Ha olyan környezetbe helyezik, amely megegyezik azzal, ahol az állat korábban lábsokkot kapott, az egerek fagyos viselkedést mutatnak. Ebben az azonos környezetben az 5-HT1A receptor knockout egerek több fagyási viselkedést mutattak, mint a vad típusú egerek (Klemenhagen et al., 2006). Sőt, amikor az egereket olyan környezetbe helyezték, amely hasonló volt az eredetihez, de új jeleket is tartalmazott, a vad típusú, de nem 5-HT1A receptor kiütéses egerek fagyási viselkedése csökkent (Klemenhagen et al., 2006). Ez arra utal, hogy az 5-HT1A receptor knockout egereknek veleszületett nem megfelelő elfogultságuk van a fenyegető jelek iránt még viszonylag biztonságos környezetben is – ez a tulajdonság gyakran társul a szorongásos rendellenességek részhalmazaihoz. Ezenkívül nemrégiben kimutatták, hogy a granulátumsejtek idegi aktivitásának szelektív elnyomása a hippocampus dentate gyrus-ban elnyomja az 5-HT1A receptor kieséses egerek fagyasztási válaszát ilyen kétértelmű jelzésekre (Tsetsenis et al., 2007). Fontos azonban megjegyezni, hogy az 5-HT1A receptor kiütéses egerekben megfigyelt fokozott fagyasztási válasz a kontextuális félelem kondicionálása függhet az állat háttértörzsétől (Groenink et al., 2003). Mindazonáltal a vizsgálatok többsége támogatja az 5-HT1A receptor kiütéses egerek szorongásszerű fenotípusát.

a szorongó viselkedés mellett az 5-HT1A receptor knockout egerek fokozott autonóm változásokat mutatnak a stresszre adott válaszként, mint például a pulzusszám és a testhőmérséklet (Pattij et al., 2002) és fokozott stressz-indukált kortikoszteron felszabadulás (Gross et al., 2000;, valamint a benzodiazepinek szorongásoldó hatásaival szembeni ellenállás (Sibille et al., 2000). Érdekes, hogy a szorongásszerű viselkedés és az autonóm stresszválaszok növekedését antidepresszáns-szerű fenotípus kíséri. Az 5-HT1A receptor kiütéses egerek csökkent mozdulatlanságot mutatnak mind a TST-ben, mind az FST-ben (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998; Mayorga et al., 2001) az Általános mozgásszervi aktivitás változása nélkül (Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998). A TST csökkent mozdulatlanságát megfordította az endogén katekolaminok farmakológiailag indukált kimerülése, de nem szerotonin (Mayorga et al., 2001), ami arra utal, hogy az 5-HT1A autoreceptorok elvesztése által kiváltott szerotoninfelesleg nem közvetíti az antidepresszánsszerű fenotípust. Sőt, az 5-HT1A receptor knockout egerek nem reagálnak viselkedésileg az SSRI-k fluoxetinnel és paroxetinnel végzett akut vagy krónikus kezelésre, de ugyanolyan jól reagálnak az antidepresszáns gyógyszerek néhány más osztályára, ami arra utal, hogy az 5-HT1A receptorok fontos szerepet játszanak a viselkedési válasz legalább szerotonin-szelektív antidepresszáns gyógyszerek (Mayorga et al., 2001; Santarelli et al., 2003). Az 5-HT1A receptor knockout egerekben megfigyelt egyéb fenotípusos változások közé tartozik az alvási rendellenességek (Boutrel et al., 2002; Monaca et al., 2003) és a hippokampusztól függő tanulási és memória feladatok károsodása, de nem a hippokampusztól független vagy motoros memória feladatokban (Parks et al., 1998; Sarnyai et al., 2000).

a szerotonin fontosságát az agy fejlődése során a viselkedési fenotípusok alakításában felnőttkorban tovább bizonyították olyan egerekkel, amelyek időben túlzottan expresszálják az 5-HT1A receptort az embrionális és a korai posztnatális fejlődés során (a születés utáni 1.5 napig; Kusserow et al., 2004; Bert et al., 2005, 2006). Ezek az egerek, amelyek túlzottan expresszálják az 5-HT1A receptorokat, elsősorban a hippocampus és a külső kortikális rétegek dentate gyrusában, felnőttkorban csökkentik a szorongás szintjét, ami a fenotípus ellentétes az 5-HT1A receptor knockout egerekben korábban leírtakkal (Kusserow et al., 2004). Ezek az egerek azonban olyan fenotípusokat is mutatnak, amelyek nem állnak szemben az 5-HT1 a receptor kiütéses egerekkel, beleértve a Morris water maze memória feladat károsodását (Bert et al., 2005), csökkent mozgásszervi aktivitás és csökkent testhőmérséklet (Bert et al., 2006).

humán vizsgálatok az 5-HT1A receptor knockout egér intenzív vizsgálata ellenére viszonylag kevés tanulmány vizsgálta az 5-HT1A receptor gén polimorfizmusait az emberi viselkedéssel és az agyi rendellenességekkel. Az elvégzett vizsgálatok közül azonban a többség elsősorban az 5-HT1A receptor gén polimorfizmusainak az antidepresszáns kezelésekre adott klinikai válaszhoz való hozzájárulására összpontosított. Ebben a tekintetben a vizsgált főbb polimorfizmusok közé tartoznak a −1019c / G és a Gly272Asp változatok. Meggyőző bizonyíték van a transzkraniális mágneses stimulációra, a fluoxetinre és más kémiai antidepresszánsokra adott kedvezőbb válaszra a −1019c/C genotípusú betegeknél (Lemonde et al., 2004; Serretti et al., 2004; Yu et al., 2006; Zanardi et al., 2007). Egy nemrégiben készült tanulmány azonban arról számolt be, hogy a −1019c/C genotípus hordozói gyenge választ mutattak a különféle antidepresszáns kezelésekre (Baune et al., 2008). Összességében azonban úgy tűnik, hogy a −1019c/C genotípus az antidepresszáns gyógyszerekre adott kedvező válaszhoz kapcsolódik. A gly272asp variáns szerepét az antidepresszáns gyógyszerek terápiás hatásaiban is vizsgálták, néhányan fokozott válaszról számoltak be 272Asp hordozóknál (Suzuki et al., 2004) és mások nem jelentettek hatást (Yu et al., 2006). Más polimorfizmusok, köztük az rs10042486c/C, az rs6295G/G és az rs1364043T / T, szintén összefüggésbe hozhatók az antidepresszánsokra adott kedvező klinikai válasszal (Kato et al., 2009). Mind az állati, mind a klinikai vizsgálatokból egyértelmű, hogy az 5-HT1A receptor fontos szerepet játszik az antidepresszáns hatás mechanizmusában.

az 5-HT1A receptor gén polimorfizmusainak a depresszióhoz, szorongáshoz és öngyilkossághoz való hozzájárulását is vizsgálták, de ellentmondásos eredményekről számoltak be. Depressziós betegek mintájában a-1019G/g genotípus magasabb volt, mint a kontrollokban (Lemonde et al., 2003), és a G allél hordozói nagyobb valószínűséggel rendelkeznek a depresszióval és szorongással kapcsolatos személyiségjegyekkel, mint például a neuroticizmus (Strobel et al., 2003). Mások azonban arról számoltak be, hogy nincs összefüggés a-1019C/G polimorfizmus és a depresszió kockázata között (Anttila et al., 2007). Végül a −1019g/g genotípus megnövekedett gyakoriságáról számoltak be az öngyilkos áldozatoknál (Lemonde et al., 2003), de más változatot nem társítottak az öngyilkossághoz (Nishiguchi et al., 2002; Ohtani et al., 2004; Videetic et al., 2006).

összességében mind a humán, mind a preklinikai vizsgálatok kimutatták az 5-HT1 a receptor szerepét számos antidepresszáns kezelés hatásmechanizmusában. Bár az állatkísérletek azt sugallják, hogy az 5-HT1A receptor a szorongás és a depressziószerű viselkedés fontos modulátora, az emberi vizsgálatok, amelyek a receptor polimorfizmusainak a hangulati rendellenességekhez való hozzájárulását vizsgálják, hiányoznak, és további vizsgálatot igényelnek. Mindazonáltal, az emberi vizsgálatok azt sugallják, hogy az 5-HT1A receptor képes modulálni legalább néhány viselkedési vonások társított depresszió és szorongásos zavarok.