Agrylin

figyelmeztetések

az óvintézkedések szakasz részeként szerepel.

óvintézkedések

cardiovascularis toxicitás

Torsades de pointes és ventricularis tachycardiát jelentettek az AGRYLIN alkalmazása során. A kezelés előtti cardiovascularis vizsgálat, beleértve az EKG-t minden betegnél. Az AGRYLIN-kezelés alatt monitorozni kell a betegek cardiovascularis hatásait, és szükség esetén értékelni kell.

az AGRYLIN egészséges önkéntesekben növeli az elektrokardiogram QTc-intervallumát és növeli a pulzusszámot .

ne alkalmazza az AGRYLINT olyan betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlásának ismert kockázati tényezői vannak, mint például a veleszületett hosszú QT-szindróma, az anamnézisben szerzett QTc-megnyúlás ismert, olyan gyógyszerek, amelyek megnyújthatják a QTc-szakaszt és hypokalaemia .

a májkárosodás növeli az anagrelid expozíciót, és növelheti a QTc-megnyúlás kockázatát. Májkárosodásban szenvedő betegeknél monitorozni kell a QTc-szakasz megnyúlását és az egyéb cardiovascularis mellékhatásokat. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az AGRYLIN-kezelés lehetséges kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt értékelni kell. Mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkentse az AGRYLIN adagját. Kerülje az AGRYLIN alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

szívelégtelenségben, bradyarrhythmiában vagy elektrolit-rendellenességben szenvedő betegeknél fontolja meg az elektrokardiogramokkal végzett időszakos ellenőrzést .

az AGRILIN egy foszfodiészteráz-3 (PDE3) gátló, és vasodilatációt, tachycardiát, palpitációt és pangásos szívelégtelenséget okozhat. A PDE3-at gátló egyéb gyógyszerek csökkent túlélést okoztak a placebóval összehasonlítva a III-IV .osztályú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

szívbetegségben szenvedő betegeknél az AGRYLIN csak akkor alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.

pulmonalis hypertonia

agrylinnel kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteit jelentették. Az AGRYLIN-kezelés megkezdése előtt és az AGRYLIN-kezelés alatt értékelni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség jeleit és tüneteit .

vérzési kockázat

az AGRYLIN és az aszpirin egyidejű alkalmazása fokozta a súlyos vérzéses eseményeket egy posztmarketing vizsgálatban. Értékelje az AGRYLIN és az aszpirin egyidejű alkalmazásának lehetséges kockázatait és előnyeit, mivel a vérzés kockázata fokozódhat. Figyelemmel kell kísérni a betegek vérzését, beleértve azokat is, akik egyidejűleg más, ismerten vérzést okozó gyógyszerekkel (pl. antikoagulánsok, PDE3 gátlók, NSAID-ok, vérlemezke-gátló szerek, szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók) .

pulmonalis toxicitás

interstitialis tüdőbetegségeket (beleértve az allergiás alveolitist, eosinophil pneumoniát és interstitialis pneumonitist) jelentettek a forgalomba hozatalt követő jelentésekben az AGRYLIN alkalmazásával kapcsolatban. A legtöbb esetben progresszív dyspnea jelentkezik tüdő infiltrációval. A kezdeti idő az AGRYLIN-kezelés megkezdését követő 1 héttől néhány évig terjedt. Ha gyanú merül fel, hagyja abba az AGRYLIN alkalmazását és értékelje ki. A tünetek a kezelés abbahagyása után javulhatnak .

nem klinikai toxikológia

Carcinogenesis, Mutagenesis, fertilitás romlása

egy kétéves patkány karcinogenitási vizsgálatban az uterus adenocarcinoma magasabb incidenciáját figyelték meg a kontrollokhoz képest azoknál a nőknél, akik napi 30 mg/ttkg-ot kaptak (a humán AUC expozíció legalább 174-szerese napi kétszer 1 mg-os adag után). A mellékvese pheochromocytomák a kontrollokhoz képest a 3 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb adagot kapó férfiaknál, illetve a 10 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb adagot kapó nőknél emelkedtek (a humán AUC expozíció legalább 10, illetve 18-szorosa a napi kétszer 1 mg-os adag után).

az anagrelid-hidroklorid nem volt mutagén a bakteriális mutagenezis (Ames) vizsgálatban vagy az egér lymphoma sejt (l5178y, TK+/-) előremutató mutációs vizsgálatban, és nem volt klasztogén a humán lymphocytákat alkalmazó in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatban vagy az in vivo egér micronucleus tesztben.

az anagrelid-hidroklorid napi 240 mg/ttkg-ig terjedő orális adagjai (a testfelszín alapján javasolt napi 10 mg-os humán dózis 233-szorosa) nem befolyásolták a hím patkányok termékenységét és reproduktív funkcióját. Nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban azonban a 30 mg/ttkg/nap (a testfelület alapján javasolt maximális humán dózis 29-szerese) vagy ennél magasabb per os adagok az implantáció előtti és utáni veszteség növekedését, valamint az élő embriók számának csökkenését eredményezték.

alkalmazás specifikus populációkban

terhesség

kockázati összefoglaló

az AGRYLIN terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatos esettanulmányokból származó adatok nem azonosították a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy kedvezőtlen anyai vagy magzati következmények gyógyszerrel összefüggő kockázatát. Állatkísérletekben a testfelszín alapján számított maximális klinikai dózis (10 mg/nap) körülbelül 97-szeresének megfelelő adagban az organogenezis során anagrelid-hidrokloridot alkalmazó patkányoknál késleltetett magzati fejlődést (késleltetett csontváz-csontosodás és csökkent testtömeg) figyeltek meg (Lásd az adatokat). A terhesség alatti thrombocythemia káros hatással van az anyai és magzati kimenetelre (lásd klinikai megfontolások).

a jelentős születési rendellenességek és vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációban nem ismert. Minden terhességnél fennáll a születési rendellenesség, veszteség vagy egyéb káros következmények kockázata. Az Egyesült Államok Általános populációjában a klinikailag elismert terhességekben a súlyos születési rendellenesség és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

klinikai megfontolások

betegséggel összefüggő anyai és/vagy embrionális/magzati kockázat

a trombotikus események, mint például a stroke, a mélyvénás trombózis vagy a myocardialis infarctus, a trombocitémia szövődményei lehetnek. A terhesség alatti trombocitémia a vetélés, a halvaszületés és más anyai kimenetelek, például a preeclampsia fokozott kockázatával jár.

adatok

állati adatok

az anagrelid-hidrokloridot orálisan adták vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis időszakában, patkányokban legfeljebb 900 mg/kg/nap, nyulakban pedig legfeljebb 20 mg/kg/nap dózisban (sorrendben 875, illetve 39-szer, a testfelület alapján számított maximális 10 mg / nap klinikai dózis). Patkányokban fejlődési késleltetést figyeltek meg, beleértve a magzati testtömeg csökkenését 300 és 900 mg/kg/nap adagok mellett, valamint a csontváz csontosodásának késleltetését 100 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagok mellett. A 100 mg/ttkg/nap (600 mg/m2/nap) adag patkányokban a testfelület alapján számított maximális klinikai adag körülbelül 97-szerese. Nyulakban nem észleltek káros embrio-fetális hatásokat a legmagasabb napi 20 mg/kg dózis mellett (a testfelület alapján számított maximális klinikai dózis 39-szerese).

egy nőstény patkányokon végzett pre-és postnatalis vizsgálatban az anagrelid-hidroklorid 60 mg/ttkg/nap orális dózisban (a testfelszín alapján számított maximális klinikai dózis 58-szorosa) vagy ennél magasabb dózisban adva a laktáció során az organogenezis során a szülés késleltetését vagy elzáródását, a nem világra jött vemhes anyaállatok és teljesen kifejlett magzataik elhalását, valamint a született utódok mortalitásának növekedését okozta.

egy placentán végzett transzfervizsgálatban-anagrelid-hidroklorid egyszeri orális dózisát (3 mg/ttkg) adták vemhes patkányoknak a vemhesség 17.napján. A gyógyszerrel kapcsolatos radioaktivitást az anya és a magzat szöveteiben mutatták ki.

szoptatás

kockázati összefoglaló

nincs információ az anagrelid humán anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Anagrelidet vagy metabolitjait kimutatták a szoptató patkányok tejében (Lásd az adatokat). A szoptatott gyermek súlyos mellékhatásainak lehetősége miatt, beleértve a thrombocytopeniát is, javasoljuk a betegeknek, hogy az AGRYLIN-kezelés alatt és az utolsó adagot követő egy hétig ne szoptassanak.

adatok

egy patkány tejszekréciós vizsgálatban az anagrelid-hidroklorid egyszeri orális dózisát (3 mg / kg) adták szoptató nőstény patkányoknak a szülés utáni 10.napon. Gyógyszerrel összefüggő radioaktivitást mutattak ki az anyatejben és a vérben.

reproduktív potenciállal rendelkező nők és férfiak

infertilitás

nőstények

állatkísérletek eredményei alapján az AGRILIN károsíthatja a nők fertilitását .

gyermekgyógyászati alkalmazás

az AGRYLIN biztonságosságát és hatásosságát 7 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegeknél igazolták. Nincsenek adatok a 7 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekről. Az AGRYLIN alkalmazását ezeknél a gyermekgyógyászati betegeknél az AGRYLIN felnőtteken végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálataiból származó bizonyítékok támasztják alá, további farmakokinetikai, farmakodinámiás és biztonságossági adatokkal 18 gyermekkorú, 7-16 éves, az ET következtében másodlagos thrombocythaemiában szenvedő betegnél .

a gyermekgyógyászati betegek és a felnőtt betegek között nem volt látható tendencia vagy különbség a megfigyelt nemkívánatos események típusaiban .

geriátriai alkalmazás

az AGRYLIN klinikai vizsgálataiban részt vevő 942 beteg 42,1% – a 65 éves vagy idősebb, míg 14,9% – a 75 éves vagy idősebb volt. A biztonságosság és a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg általános különbségeket ezek és a fiatalabb vizsgálati alanyok között, és más jelentett klinikai tapasztalatok nem azonosítottak különbséget az idős és a fiatalabb betegek válaszreakciójában, de néhány idősebb egyén nagyobb érzékenysége nem zárható ki.

májkárosodás

az anagrelid clearance fő útvonala a Májmetabolizmus. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az anagrelid-expozíció 8-szorosára emelkedik, ezért a dózis csökkentése szükséges . Az AGRYLIN alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Kerülje az AGRYLIN alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az AGRYLIN-kezelés lehetséges kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt értékelni kell. A májfunkció felmérése az AGRYLIN-kezelés előtt és alatt .