absztrakt
számos állatkísérlet és klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a probiotikumok hatékonyak az alkoholos májbetegségek kezelésében. Az alkohol megzavarja a bélflóra összetételét; a probiotikumok modulálják a bél mikrobiotáját és visszafordítják az alkohollal összefüggő bélgát-diszfunkciót azáltal, hogy csökkentik a bélnyálkahártya permeabilitását és megakadályozzák a bélbaktériumok transzlokációját. A probiotikumok fokozzák az immunválaszokat, és csökkentik az alkohol által kiváltott gyulladásos citokinek és reaktív oxigénfajok (ros) termelését a májban és a bélben. A probiotikumok szintén növelik a zsírsav-oxidációt-oxidációt és csökkentik a lipogenezist, leküzdve az alkohol által kiváltott máj steatosisát. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a probiotikumok hatásmechanizmusával kapcsolatos jelenlegi ismereteket az alkoholos májbetegség hatásainak csökkentésére.
1. Bevezetés
a gazdasági fejlődéssel és a társadalmi aktivitás fokozódásával az alkoholfogyasztás világszerte növekszik. Egyre több beteg szenved alkoholos májbetegségben. A statisztikák szerint az ivók 80% – a alkoholos májkárosodást mutat, ebből 10% -35% – ban alkoholos hepatitis alakul ki, 10% -20% – ban pedig alkoholos cirrhosis alakulhat ki . Az alkohol absztinencia visszafordíthatja az enyhe alkoholos májkárosodást, de nem a cirrhosis visszafordíthatatlan sérülését. A mai napig az alkoholos májkárosodás patogenezisének részletei továbbra sem tisztázottak, és az állapot kezelésére szolgáló hatékony gyógyszereket nem fedezték fel. A probiotikumok funkcionális termékek; jótékony élettani és biokémiai funkcióikat embereken bizonyították. Tanulmányok kimutatták, hogy a probiotikumok hatékonyan csökkentik az alkoholos májbetegséget, valamint javítják a máj működését . Ebben a cikkben összefoglaljuk a probiotikumok hatását az alkoholos májbetegség javítására.
2. Alkoholos májkárosodás
az alkoholos májbetegség (ALD) a krónikus májbetegség egyik fő oka, amelyet túlzott alkoholfogyasztás okoz. A kezdeti szakaszban az alkoholfogyasztás elősegíti a zsírmáj kialakulását, fokozatosan hepatitissé, májfibrózissá és cirrhosissá alakul, és gyakran májrákká romlik . Bár az absztinencia enyhítheti az alkoholos májkárosodást, nem tudja teljesen visszafordítani a túlzott alkoholfogyasztás okozta májkárosodást. Az alkoholos májkárosodás kezelése kevés; ezért sürgősen hatékony módszert kell találni az alkoholos májkárosodás kezelésére. Az alkohol expozíció veszélyezteti a bél barrier funkcióját, ami a bél permeabilitásának növekedéséhez és az endotoxin felhalmozódásához vezet a vérben, ami májkárosodást okoz . A hosszú távú vagy erős ivás megzavarja a májfunkciót, mitokondriális sérülés és az acetaldehid hepatikus felhalmozódása révén. Az acetaldehid számos fehérjével kombinálódik a májban, és funkcionális fehérje denaturációt és antigén expozíciót okoz, amely stimulálja az immunrendszert antitestek előállítására, májkárosodást okozva . Az elmúlt években a probiotikumok hatásmechanizmusait az alkoholos májkárosodás enyhítésére tanulmányozták.
3. Probiotikumok
a probiotikumok olyan élő mikroorganizmusok, amelyek az adagtól függően előnyös szerepet játszanak , közvetlenül fenntartva a bél mikrobiota egyensúlyát . A probiotikumok élettani funkcióit közvetlenül vagy közvetve a gazda bél mikrobiota összetételének beállításával, az endogén mikrobiális közösség aktiválásával és az immunrendszer szabályozásával érik el . Az orális probiotikumok számos gyomor-bélrendszeri betegséget gyógyíthatnak vagy enyhíthetnek. Egyes tanulmányok megerősítették, hogy az orális probiotikumok hatékonyan enyhítik a laktóz intoleranciát; megakadályozzák a gastroenteritist, a székrekedést és a hasmenést; és modulálják a bél mikrobiotáját . Kirpich volt a legkorábbi, aki probiotikumokat használt az ALD-s betegek kezelésére, megmutatva, hogy a probiotikumok (B. bifidum és L. plantarum 8PA3) jelentősen megnövelték a Lactobacillus és a Bifidobacterium számát az emberi székletben, és jelentősen megváltoztatták az ALT, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és az összbilirubin (STB) szérumszintjét . Ezért sok kutató kezdett figyelni a probiotikumok szerepére az alkoholos májbetegségben. Különböző probiotikus törzseket használtak, leggyakrabban Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Az LGG egy rövid Gram-pozitív heterofermentatív fakultatív anaerob, amelyet 1983-ban izoláltak. Az LGG hatékonynak bizonyult az ALD kezelésében.
4. Probiotikumok mechanizmusai az alkoholos májkárosodás javításában
4.1. A probiotikumok és antioxidáns aktivitás
a reaktív oxigénfajok (ROS) nagyon reaktív oxigéntartalmú molekulák, ionok vagy csoportok, amelyek kölcsönhatásba lépnek egymással, és károsítják a sejtmolekulák komplexeit, különösen a májban. In vivo a Ros a telítetlen zsírsavak oxidációját okozza lipid peroxidok előállításához, amelyek zsírsav-oldallánc-reakciókat váltanak ki, lipid-hidroperoxidokat és malondialdehidet (MDA) hoznak létre, amelyek a biológiai makromolekulák (beleértve a fehérjét és a DNS-t) károsodásához vezetnek, ezáltal befolyásolva a fiziológiai metabolikus aktivitást és rontva a sejtek szerkezetét és működését . A ROS negatívan szabályozza ezeket a mechanizmusokat alkoholos májbetegségben . Az alkoholfogyasztás kiváltotta a Ros túltermelését és gátolta a zsírsav oxidációját a májban , ami ROS által közvetített májkárosodáshoz vezetett (1.ábra).
tanulmányok kimutatták, hogy a probiotikumok fokozzák az antioxidáns aktivitást az alkohol okozta májkárosodás enyhítésére (2.ábra). Az lgG kezelés enyhítette az alkohol okozta ros felhalmozódást az ileumban és a Caco-2 sejtekben . Az LGG kultúra felülúszó (lgG-s) előkezelése megvédte a máj-és ileális sejteket az oxidatív stressztől és elnyomta a ROS képződést . Wang et al. kimutatták, hogy az L. rhamnosus B10 szignifikánsan csökkentette az ALT, az LPS és az MDA szintjét; növelte a szuperoxid-diszmutáz aktivitását; és enyhítette az alkohol okozta zsíros degenerációt és oxidatív sérülést . A májban a Ros fokozta a máj CYP2E1 fehérje és mRNS expresszióját, és jelentősen csökkentette az Nrf-2 fehérje expresszióját, amit az LGG-kezelés enyhített . Ezek az eredmények azt sugallták, hogy a probiotikumok csökkentik az oxidatív stresszt és elősegítik az antioxidánsok termelését a máj oxidatív károsodásának enyhítésére.
4.2. A probiotikumok javítják az alkohol által kiváltott Lipid anyagcserét
Az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) jelátviteli út egy fontos energia metabolikus út, amelyet kaszkád reakciók sorozata jellemez, amelyek aktiválják a katabolizmust és deaktiválják az anabolizmust . Az AMPK számos transzkripciós faktor manipulálásával szabályozza a lipid metabolizmust, beleértve a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-xhamstert (PPARa) és a szterin szabályozó elemet kötő protein 1-et (SREBP-1), amelyek fontos szerepet játszanak a lipogenezisben és a zsírsav oxidációjában . A PPARa uralja a lipid oxidációs gének expresszióját, beleértve karnitin palmitoil-transzferáz-1 (CPT-1), acil-CoA-oxidáz (ACO), Acil-CoA-szintetáz hosszú láncú 1 (ACSL-1) és mások. Az SREBP-1 szabályozza a lipidszintézist a downstream gének közvetítésével, beleértve az acetil-CoA karboxilázt (ACCA), a zsírsav-szintázt (FAS) és a sztearoil-CoA-deszaturáz-1-et (SCD-1). Tanulmányok kimutatták, hogy a fokozott AMPK foszforiláció hatékony az alkoholos zsírmáj kezelésében .
a krónikus vagy akut alkoholfogyasztás csökkentette az AMPK és az acetil-CoA karboxiláz (ACC) foszforilációját és fokozta a malonil-Co-a (MCA) termelést, ami kóros lipid metabolizmushoz vezetett a májban . Egy tanulmány kimutatta, hogy az lgG-s aktiválta az AMPK-t és elnyomta az alkohol által kiváltott lipid felhalmozódást a SREBP-1 csökkent expressziója, valamint a CPT-1 és PPARa szabályozottabb szintjei révén (2.ábra). Zhang et al. megfigyelték, hogy az LGG-s stimulálta az adiponektin szekréciót és javította az inzulinérzékenységet. Az LGG-s kiegészítés jelentősen növelte a Bcl-2 expresszióját és gátolta a Bax expresszióját, ami arra utal, hogy az LGG-s fontos hatással volt az alkohol által kiváltott hepatocyta apoptózis elleni védelemre . Röviden, az LGG-s növeli a zsírsav oxidációját, hogy megakadályozza a krónikus alkohol okozta máj steatosisát és sérülését, és csökkenti a lipogenezist és a hepatocyta apoptózist.
4.3. A probiotikumok csökkentik a gyulladásos citokin expressziót a májban és a bélben
az alkohol által indukált barrier diszfunkció a gyulladásgátló citokinek helyi és szisztémás termelésének eredménye, mint pl. a TNF-és az IL-1-et (1.ábra). Amint a bél gátfunkciója veszélybe kerül, a baktériumok és a baktériumtermékek transzlokációja a vérbe kerül; ezt követően nagyszámú Kupffer-sejt halmozódik fel, és a máj Kupffer-sejtek felszínén toll-szerű receptorok (TLR-ek) kombinálódnak az endotoxinnal, hogy aktiválják a mitogén-aktivált protein-kinázt (MAPK) és a nukleáris faktor kB-t (NF-kB), gyulladásos citokineket termelve, beleértve a TNF-KB-t és az interleukint (IL-6, IL-1) . Csoportunk kimutatta, hogy az LGG-s kezelés csökkentette az alkohol által indukált gyulladásos citokin (TNF-a) termelést a TLR4 és TLR5 által közvetített endotoxin aktiváció gátlása révén (2.ábra). Bajaj et al. kimutatták, hogy a probiotikus adagolás szignifikánsan csökkentette az endotoxin és a TNF-ons mennyiségét az enyhe hepatikus encephalopathiában szenvedő betegeknél .
az NF-kB a bél TLR-jében is aktiválódik, a bél immunitásának fontos promóterei ; a probiotikumok TLR-eken keresztül hatnak az immunrendszerre. 2009-ben Miyauchi et al. azt mutatta, hogy az LGG csökkentette a TNF-ons szekréciós szintjét a bélnyálkahártyából, és helyreállította a hámsejtek integritását és gátfunkcióját . A probiotikus kiegészítés csökkentette a TNF-a és a TLR (TLR4, TLR5) expresszióját a bélben, és csökkentette a p38 map kináz foszforilációját ALD-ben szenvedő egerekben . Az LGG-fermentált tej két oldható fehérjét, a p40-et és a p75-öt tartalmaz, amelyek az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktiválása révén elősegítik a bélhámsejtek túlélését és növekedését. Az EGFR és az Akt aktiváció megelőzte a citokin által kiváltott gyulladást és az intestinalis epiteliális sejt apoptózist (2.ábra).
4.4. A probiotikumok fokozzák a bél Gátfunkcióját és modulálják a nyálkahártya immunrendszerét
2006-ban Ewaschuk és Dieleman kimutatta, hogy az LGG közvetlenül vagy közvetve befolyásolja a bél hámsejtjeit, erősíti a bélnyálkahártya gátfunkcióját és szabályozza az immunrendszert (2.ábra). A probiotikumok jelentősen növelik a rövid láncú zsírsavak (SCFA) tartalmát, amelyek biztosítják az energia metabolikus szubsztrátot a bélben, és elősegítik a nátriumionok felszívódását, a vastagbélsejtek proliferációját és a bélnyálkahártya növekedését . Egy nemrégiben készült tanulmány megállapította, hogy a probiotikus Akkermansia muciniphila elősegítette a bél barrier integritását a szoros csomópont (TJ) fehérjék claudin-3 és occludin expressziójának fokozásával, ezáltal enyhítve az alkohol májkárosodását .
az alkoholfogyasztás csökkentette a hipoxia-indukálható faktor (HIF) expresszióját. A HIF egy mester transzkripciós faktor, amely részt vesz a gátfunkció fenntartásában. Növeli a bél trefoil faktor (ITF) expresszióját, a P-glikoprotein (P-gp) xenobiotikus clearance-ét és számos más nukleotid jelátviteli utat . Wang et al. c57bl/6N egérmodellt használt annak kimutatására, hogy a krónikus alkoholkezelés jelentősen csökkentette az ITF és TJ fehérjék claudin-1, ZO-1 és occludin expressziós szintjét, míg az LGG kezelés jelentősen javította ezeket a feltételeket . A HIF-1 a bélben számos gént szabályozott, beleértve az antimikrobiális peptideket, az a)-defenzin 1-et és a görcsöt . Az lgG és az LGG-s fokozta a HIF expressziót krónikus és akut alkoholmájbetegségekben egerekben; azt is kimutattuk, hogy a HIF1/2 MHz leütése fokozott permeabilitást és csökkent transz-epitheliális elektromos rezisztenciát eredményezett a Caco-2 sejtekben . Az alkohol (EtOh) károsodott epithelialis integritás és probiotikus tartósított barrier funkció a HIF aktivitás és a nyálka molekulák fenntartásával.
a probiotikumok megakadályozzák és enyhítik a vastagbél epithelialis szoros csomópontjainak, az endotoxémiának és a májkárosodásnak az epidermális növekedési faktor receptor-(EGFR -) függő mechanizmusának alkohol okozta megzavarását . EGF receptor transzaktiváció, megakadályozta az apoptózist, és megőrizte a barrier funkciót a bélhámsejtekben .
a probiotikumoknak számos mechanizmusa van, amelyek szabályozzák a szoros kapcsolódási fehérjéket. A microrns 122a (miR122a) a szűk csomópont célpontja okkludin . Az alkohol kiváltotta a miR122a túlzott expresszióját a bélben, csökkentve az okkludin expressziót (1.ábra). A probiotikus LGG-s elnyomta a miR122a expressziót és helyreállította a bélelzáródás fehérje expresszióját ALD egerekben (2.ábra).
4.5. Probiotikumok szabályozzák a bélflórát
szoros kapcsolat van a bél mikrobiota és az emberi egészség között. Ezek döntő szerepet játszanak a májbetegség patogenezisében . Ezen hatások közül sokat a mikrobák által termelt metabolitok közvetítenek. Triptofán egy aminosav, amely metabolizálódik aril-szénhidrogén receptor (AhR) ligandumok által bél mikrobiota egerekben és emberekben . Az AhR aktiváció által közvetített bél T-sejtek il-22-t választanak ki, amely modulálja a bél mikrobiotáját . Mind a krónikus, mind az akut alkoholfogyasztás bél dysbiosishoz és patogén baktériumok túlnövekedéséhez, valamint az AhR ligandum termelésének csökkenéséhez vezet . A bél mikrobiotájának zavara növelte a bél permeabilitását és csökkentette a TJ fehérje expresszióját (1.ábra).
a probiotikus funkció egyik fő mechanizmusa a bél mikrobiotájának megváltozása. A bél mikrobiota kulcsszerepet játszik az immunrendszerben; a bél mikrobiota egyensúlyhiánya stimulálja az immunrendszert, elősegítve a krónikus májgyulladást . A bifidobaktériumok és a lactobacillusok a domináns nemzetségek, amikor jelentős különbség van a gazda és az egyes baktériumfajok között, ami megakadályozza az anaerob Gram-pozitív baktériumok növekedését, gátolja a Gram-negatív baktériumok növekedését, fokozza a fagocitikus aktivitást, és elősegíti az IgA szekrécióját, ezáltal fokozza a sejtek immunfunkcióját . Probiotikumokkal történő kiegészítés természetesen előállított AhR ligandumokkal, elősegítve az IL-22 termelést; a bélregeneráló szigetekből származó 3 gamma (Reg3g) expressziót az IL-22 közvetítette, amely javította az alkohol okozta májkárosodást és megakadályozta a mikrobiota rendellenességet (2.ábra).
Mutlu és munkatársai patkánymodellt alkalmaztak ALD-vel, és megállapították, hogy a vastagbél mikrobiota összetétele nem változott a 4-6 hetes alkoholfogyasztással a 10 .hétig, és ezt probiotikus kezeléssel megakadályozták. 1984-ben Bode volt az első, aki tanulmányozta a bél mikrobiotájának változásait alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Megállapították, hogy a normál kontrollcsoporthoz képest a Gram-negatív anaerob baktériumok száma szignifikánsan nagyobb volt, és ugyanezt a helyzetet figyelték meg az aerob baktériumok esetében is. Ez a következtetés hasznos volt a vékonybél működésének elemzésében alkoholos májban szenvedő betegeknél . Az alkoholfogyasztás csökkentette a Bacteroides és Firmicutes számát, és növelte a proteobaktériumok és Aktinobaktériumok számát a bélben . Az alkohol okozta a Corynebacterium és az Alcaligenes legnagyobb kiterjedését; az Alkaligének proliferációja megnövelte a bél pH-ját, és patogén baktériumok elszaporodásához vezetett. Az LGG hozzáadása elnyomta a Gram-negatív baktériumok Alcaligenes és a Gram-pozitív baktériumok Corynebacterium túlnövekedését .
az Akkermansia muciniphila egészséges egyénekben a széklet mikrobiotájának 1-4% – át teszi ki . Az A. muciniphila egy Gram-negatív anaerob kommenzál, amely gazdaszervezetből származó mucinokat , például szenet és nitrogént használ, SCFA propionátokat termel. Az SCFA propionátok hiszton-dezacetiláz inhibitorokként működnek, ami arra utal, hogy epigenetikusan befolyásolhatják a gazdagén expresszióját . Az alkohol expozíció csökkentette a bél A. muciniphila bőségét mind egerekben, mind emberekben, és az A. muciniphila kiegészítés megfordította az alkohol által közvetített májkárosodást és a bél mikrobiota dysbiosisát .
5. A mikrobiális asszociált terápia jövőbeli perspektívái ALD
alkohol által kiváltott májbetegségben jelentősen megváltoztatta a bél mikrobiális összetételét. A preklinikai modellekben a kutatók azt találták, hogy a széklet mikrobiota transzfer okozta az alkohollal kapcsolatos májbetegség átvihetőségét . A bél mikrobiális összetételének és a széklet mikrobiota transzplantációjának (FMT) modulálása egészséges egyénekből a jövőben két logikus kezelés lesz. Philips et al. napi FMT-t mutatott több donortól 7 napig javult a májfunkció és csökkent a potenciálisan patogén fajok száma . A klinikai vizsgálatok azt találták, hogy az FMT előnyös volt súlyos alkoholos hepatitisben, hepatikus encephalopathiában, alkoholmentes zsírmájbetegségben, hepatitis B-vel összefüggő krónikus májbetegségben és primer szklerotizáló cholangitisben .
a mikrobiális metabolitok helyreállítása egy másik logikus kezelési megközelítés lesz a jövőben. A probiotikumokkal történő kiegészítés növeli az AhR ligandumot, az SCFA-t és az LCFA-termelést a bél mikrobiotájának modulálásával; a biomérnök baktériumok terápiákat szállíthatnak a mikrobiotához vagy a gazdaszervezethez. Alternatív megoldásként a gyógyszerek felhasználhatók a bakteriális enzimek vagy útvonalak megváltoztatására és modulálására .
bár van némi megértésünk a bél mikrobióma és a gazdaszervezet közötti kölcsönhatásokról, hiányzik a bél mikrobióma működésének átfogó megértése alkoholos májbetegségben. Nagyobb és hosszú távú klinikai vizsgálatokra van szükség a bél mikroorganizmusok módosításával kapcsolatban.
6. Következtetés
számos tanulmány megállapította és megerősítette, hogy a probiotikumok hatással vannak az alkoholos májkárosodás enyhítésére. A probiotikumok növelik a TJ fehérje expresszióját és megakadályozzák az ALD-ben a bél barrier funkciójának zavarait. Intestinal flora is closely related to human health. Probiotics modulate the gut microbiota and immune responses, decreasing inflammatory cytokine and ROS expression in the intestine and liver. Probiotics also reduce fat accumulation in the liver by increasing fatty acid β-oxidation.
Abbreviations
| ALD: | Alcoholic liver disease |
| LGG: | L. rhamnosus GG |
| LGG-s: | L. rhamnosus GG culture supernatant |
| HIF: | Hypoxia-inducible factor |
| ITF: | Intestinal trefoil factor |
| P-gp: | P-glycoprotein |
| TJ: | Tight junction |
| CRAMP: | Cathelin-related antimicrobial peptide |
| TNF-α: | Tumor necrosis factor-α |
| ROS: | Reactive oxygen species |
| MAPK: | Mitogen-activated protein kinase |
| TLRs: | Toll-like receptors |
| NF-κB: | Nuclear factor κB |
| AMPK: | adenozin-monofoszfát aktivált protein kináz |
| EGFR: | epidermális növekedési faktor receptor |
| AhR: | Aril-szénhidrogén receptor |
| Reg3g: | regeneráló szigetekből származó 3 gamma. |
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincs (pénzügyi vagy egyéb) összeférhetetlenségük a kéziratban bemutatott adatokkal kapcsolatban.
köszönetnyilvánítások
ezt a munkát részben támogatta a Nemzeti kulcs r& Kína D programja (2017yfe0105400).
Leave a Reply