要約
多くの動物実験や臨床試験は、プロバイオティクスがアルコール性肝疾患の治療に有効であることを示した。 プロバイオティクスは腸内微生物叢を調節し、腸粘膜透過性を低下させ、腸内細菌の移動を防止することにより、アルコール関連の腸バリア機能不全を逆転させる。 プロバイオティクスは、免疫応答を強化し、肝臓および腸内のアルコール誘発性炎症性サイトカインおよび活性酸素種（ROS）産生のレベルを低下させる。 Probioticsはまた脂肪酸のβ酸化を高め、アルコール誘発の肝臓の脂肪症を戦うlipogenesisを減らします。 このレビューでは、アルコール性肝疾患の影響を軽減するためのプロバイオティクスの作用機序に関する現在の知識を要約します。
1. はじめに
経済発展と社会活動のレベルの増加に伴い、アルコール消費量は世界的に増加しています。 アルコール性肝疾患に罹患している患者の数が増加している。 統計によると、酒飲みの80％がアルコール性肝障害の特徴を示し、そのうち10％-35％がアルコール性肝炎に進行し、10％-20％がアルコール性肝硬変を発症する可能性がある。 アルコール禁欲は、軽度のアルコール性肝障害を逆転させることができるが、肝硬変の不可逆的な傷害は逆転させることはできない。 今日まで、アルコール性肝障害の病因の詳細は不明のままであり、この状態を治療するための有効な薬物は発見されていない。 Probioticsは機能プロダクトである; それらの有益な生理学的および生化学的機能は、ヒトにおいて実証されている。 調査はprobioticsが効果的にアルコール性の肝疾患を減弱させ、またレバー機能を改善することを示しました。 アルコール性肝疾患の改善に関するプロバイオティクスの効果をまとめた。
2. アルコール性肝障害
アルコール性肝疾患（ALD）は、過度のアルコール摂取によって引き起こされる慢性肝疾患の主要なものです。 初期段階では、アルコール消費は脂肪肝の発症を誘発し、徐々に肝炎、肝線維症、および肝硬変に発展し、しばしば肝臓癌に悪化する。 禁欲はアルコール性肝障害を和らげることができますが、過度のアルコール消費誘発性肝障害を完全に逆転させることはできません。 アルコール性肝障害の治療法は少ないため，アルコール性肝障害の治療法の有効な方法を見つけることが急務である。 アルコール曝露は腸のバリア機能を低下させ、腸の透過性の増加および血液中のエンドトキシンの蓄積をもたらし、肝臓の損傷を引き起こす。 長期か重い飲むことはアセトアルデヒドのmitochondrial傷害そして肝臓の蓄積によってレバー機能を、破壊します。 アセトアルデヒドはレバーの複数の蛋白質と結合し、肝臓障害を引き起こす抗体を作り出すように免疫組織を刺激する機能蛋白質の変性および抗原 近年、アルコール性肝障害を軽減するためのプロバイオティクスの作用機序が研究の対象となっている。
3. Probiotics
Probioticsは、腸内微生物叢のバランスを直接維持し、用量に応じて有益な役割を果たす生きている微生物です。 プロバイオティクスの生理学的機能は、宿主の腸内微生物叢の組成を調整し、内因性微生物叢を活性化し、免疫系を調節することによって直接的または間接的に達成される。 経口プロバイオティクスは、様々な胃腸疾患を治癒または緩和することができる。 ある調査は口頭probioticsが効果的に乳糖不耐症を軽減することを確認しました;胃腸炎、便秘および下痢を防いで下さい;そして腸のmicrobiotaを調整して下さい。 Kirpichはprobiotics（B.bifidumおよびL.plantarum8PA3）がかなり人間の糞便のLactobacillusおよびBifidobacteriumの数を増加し、かなりALT、低密度のリポ蛋白質（LDL）および総ビリルビン（STB）の血清のレベルを変えたことを示すALDの患者を扱うのにprobioticsを使用するために最も早くだった。 したがって、多くの研究者は、アルコール性肝疾患におけるプロバイオティクスの役割に注意を払うようになった。 彼らは様々なプロバイオティクス株、最も頻繁にはLactobacillus rhamnosus GG（LGG）を使用しました。 LGGは1983年に単離された短いグラム陽性のヘテロ発酵性通性嫌気性生物である。 ＬＧＧは、ＡＬＤの治療に有効であることが示されている。
4. アルコール性肝障害の改善におけるプロバイオティクスのメカニズム
4.1。 Probiotics and Antioxidant Activity
活性酸素種（ROS）は、特に肝臓で、互いに相互作用し、細胞分子複合体を損傷する高度に活性酸素含有分子、イオン、またはグループです。 生体内では、ROSは不飽和脂肪酸を酸化させて脂質過酸化物を生成し、脂肪酸側鎖反応を誘導し、脂質過酸化物およびマロンジアルデヒド（mda）を生成し、生物学的高分子（タンパク質およびDNAを含む）を損傷させ、生理学的代謝活性に影響を与え、細胞構造および機能を損なう。 ROSはアルコール性肝疾患においてこれらの機構を負に調節する。 アルコール摂取はrosの過剰産生を誘発し、肝臓での脂肪酸酸化を阻害し、rosを介した肝障害を引き起こしました(図1)。
研究は、プロバイオティクスがアルコール誘発性肝障害を軽減するために抗酸化活性を高めることを実証した（図2）。 LGG治療は、回腸およびCaco-2細胞におけるアルコール誘発性ROS蓄積を軽減した。 ＬＧＧ培養上清（ＬＧＧ-ｓ）前処理は肝細胞および回腸細胞を酸化ストレスから保護し，ROＳ形成を抑制した。 Wang et al. L.rhamnosus B10が大幅にALT、LPS、およびMDAのレベルを減少させたことを示した;スーパーオキシドジスムターゼの活性を増加させ、アルコール誘発性脂肪変性および酸化 肝臓では、ROSは肝臓CYP2E1タンパク質とmRNA発現を増加させ、実質的にLGG治療によって改善されたすべてのNrf-2タンパク質発現を減少させた。 これらの結果は，プロバイオティクスが酸化ストレスを減少させ，酸化防止剤の産生を促進して肝臓の酸化的損傷を軽減することを示唆した。
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）シグナル伝達経路は、異化を活性化し、同化を非活性化する一連のカスケード反応によって特徴付けられる重要なエネルギー代謝経路である。 AMPKは、脂質形成および脂肪酸酸化に重要な役割を果たすペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α（PPARa）およびステロール調節要素結合タンパク質1（SREBP-1）を含むいくつかの転写因子の操作によって脂質代謝を調節する。 PPARaは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1（CPT-1）、アシルCoAオキシダーゼ（ACO）、アシルCoA合成酵素長鎖1（ACSL-1）などを含む脂質酸化遺伝子の発現を支配する。 SREBP-1は、アセチルCoAカルボキシラーゼα（ACCa）、脂肪酸シンターゼ（FAS）、およびステアロイルCoAデサチュラーゼ1（SCD-1）を含むその下流の遺伝子を仲介することによっ 研究では、AMPKリン酸化の増加がアルコール性脂肪肝の治療に有効であることが示されている。
慢性または急性のアルコール消費量は、AMPKおよびアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）のリン酸化を減少させ、マロニルCo-A（MCA）産生を増加させ、肝臓で異常な脂 研究では、LGG-sがAMPKを活性化し、srebp-1の発現低下とCPT-1およびPPARaのアップレギュレートされたレベルを介してアルコール誘発性脂質蓄積を抑制することが示されました(図2)。 張ら ｌｇｇ-ｓがアディポネクチン分泌を刺激し，インスリン感受性を改善したことを観察した。 LGG-s補充が大幅にBcl-2の発現を増加させ、Lgg-sは、アルコール誘発性肝細胞アポトーシスに対する保護に重要な効果を持っていたことを示唆し、Baxの発現を 要するに、LGG-sは、慢性アルコール誘発性肝脂肪症および傷害を予防するために脂肪酸酸化を増加させ、脂肪形成および肝細胞アポトーシスを減少させる。4.3.
プロバイオティクスは、肝臓および腸における炎症性サイトカイン発現を減少させる
アルコール誘発性バリア機能障害は、TNF-αおよびIL-1βなどの炎症 腸のバリア機能が損なわれると、血液中に放出される細菌および細菌産物の転座があります; その後、多数のKupffer細胞が蓄積し、肝臓Kupffer細胞の表面にtoll様受容体（Tlr）がエンドトキシンと結合してマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）および核因子kB（NF-kB）を活性化し、TNF-αおよびインターロイキン（IL-6、IL-1β）を含む炎症性サイトカインを産生する。 我々のグループは、LGG-s治療がtlr4およびTLR5を介したエンドトキシン活性化を阻害することにより、アルコール誘発性炎症性サイトカイン(TNF-a)産生を減少させることを実証した(図2)。 Bajaj et al. プロバイオティクス投与は軽度の肝性脳症患者におけるエンドトキシンおよびTNF-αの量を有意に減少させることを示した。
NF-κ bはまた、腸内tlrで活性化され、腸内免疫の重要なプロモーターである;プロバイオティクスはTlrを介して免疫系に作用する。 2009年には宮内らが研究を行った。 ＬＧＧは腸粘膜からのＴＮＦ-αの分泌レベルを低下させ，上皮細胞の完全性とバリア機能を回復させることを示した。 プロバイオティクス補給は、腸内のTNF-aとTLR（TLR4、TLR5）発現を減少させ、ALDマウスにおけるp38MAPキナーゼのリン酸化を減少させた。 LGG発酵乳は、上皮成長因子受容体（EGFR）の活性化を介して腸上皮細胞の生存と成長を促進することが報告されている2つの可溶性タンパク質、p40とp75 EGFRとAktの活性化は、サイトカイン誘発性炎症と腸上皮細胞のアポトーシスを防止しました（図2）。
4.4. プロバイオティクスは、腸のバリア機能を強化し、粘膜免疫系を調節する
2006年に、EwaschukとDielemanは、LGGが直接または間接的に腸上皮細胞に影響を与え、腸の粘膜 プロバイオティクスは、腸内のエネルギー代謝基質を提供し、ナトリウムイオンの吸収、結腸細胞の増殖、および腸の粘液増殖を促進する短鎖脂肪酸（SCFA） 最近の調査はprobiotic Akkermansiaのmuciniphilaがそれによりアルコールレバー傷害を改善する堅い接続点(TJ)蛋白質のclaudin-3およびoccludinの表現を高めることによって腸の障壁の完全性
アルコール消費は低酸素誘導因子（HIF）の発現を減少させた。 ＨＩＦはバリア機能の維持に関与するマスター転写因子である。 これは、腸の三葉因子（ITF）、P-糖タンパク質（P-gp）による生体外クリアランス、および様々な他のヌクレオチドシグナル伝達経路の発現を増加させる。 Wang et al. C57BL/6Nマウスモデルを使用して、慢性アルコール治療がITFおよびTJタンパク質claudin-1、ZO-1、およびオクルジンの発現レベルを有意に低下させ、LGG治療がこれらの状態を有意に改善したことを示した。 HIF-1αは、抗菌ペプチド、β-ディフェンシン1、およびけいれんを含む腸内の様々な遺伝子を調節した。 LGGとLGG-sは、マウスの慢性および急性アルコール肝疾患におけるHIF発現を増加させた;我々はまた、HIF1/2αのノックダウンは、増加した透過性をもたらし、caco-2 アルコール（Ｅｔｏｈ）は上皮の完全性を損ない，ｈｉｆ活性と粘液分子を維持することによりプロバイオティクスはバリア機能を保存した。
プロバイオティクスはまた、表皮成長因子受容体（EGFR-）依存機構による結腸上皮タイトジャンクション、内毒素血症、および肝臓損傷のアルコール誘発性 EGF受容体トランス活性化、アポトーシスを防止し、腸上皮細胞におけるバリア機能を保存しました。
タイトな接合タンパク質を調節するプロバイオティクスの多くのメカニズムがあります。 マイクロrna122a(mir122a)タイトジャンクションオクルジンのターゲットです。 アルコールは腸内でmiR122aの過剰発現を誘導し、オクルジンの発現を減少させた(図1)。 プロバイオティクスLGG-sはMIR122aの発現を抑制し、ALDマウスでは腸内オクルジンタンパク質の発現を回復させました(図2)。
4.5. プロバイオティクスは腸内細菌叢を調節する
腸内微生物叢と人間の健康との間には密接な関係があります。 それらは肝疾患の病因において重要な俳優である。 これらの効果の多くは、微生物によって産生される代謝産物によって媒介される。 トリプトファンは、マウスおよびヒトの腸内微生物叢によってアリール炭化水素受容体（AhR）リガンドに代謝されるアミノ酸である。 AhR活性化を介した腸内T細胞は、腸内微生物叢を調節するIL-22を分泌する。 慢性および急性のアルコール消費は、腸のdysbiosisおよび病原性細菌の過増殖およびAhRリガンド産生の減少につながる。 腸内微生物叢の乱れは、腸の透過性を増加させ、TJタンパク質発現を減少させた（図1）。
プロバイオティクス機能の主要なメカニズムの一つは、腸内微生物叢の変化です。 腸内微生物叢は免疫系において重要な役割を果たし、腸内微生物叢の不均衡は免疫系を刺激し、慢性肝炎症を促進する。 ビフィズス菌と乳酸菌は、嫌気性グラム陽性菌の増殖を防ぎ、グラム陰性菌の増殖を阻害し、貪食活性を高め、IgAの分泌を促進し、細胞免疫機能を増強する宿主と個々の細菌種との間に有意な差がある場合に優勢な属である。 プロバイオティクスを補給すると、AhRリガンドが自然に産生され、IL-22産生が促進され、腸再生膵島由来の3ガンマ（Reg3G）発現がIL-22によって媒介され、アルコール誘発性肝障害が改善され、微生物叢障害が予防された（図2）。
Mutluたちは、ALDを用いたラットモデルを使用し、結腸内の微生物叢組成が4-6週間のアルコール消費で10週目まで変化しないことを発見し、これはプロ 1984年、ボーデはアルコール性肝疾患患者の腸内微生物叢の変化を研究した最初の研究者であった。 彼らは、正常対照群と比較して、グラム陰性嫌気性細菌の数が有意に多く、好気性細菌でも同様の状況が観察されたことを見出した。 この結論はアルコール性肝患者における小腸の機能の分析に有用であった。 アルコール消費量はバクテロイデスとフィルミキュートの数を減少させ，腸内のプロテオバクテリアとアクチノバクテリアの数を増加させた。 アルコールはコリネバクテリウムとアルカリゲネスの最大の拡張を誘導した; アルカリゲネスの増殖は腸のｐｈを増加させ，病原菌の過増殖をもたらした。 ＬＧＧの添加はグラム陰性菌Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓおよびグラム陽性菌Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの増殖を抑制した。
Akkermansia muciniphilaは健康な個人の糞便の微生物叢の1%から4%を構成します。 A.muciniphilaは、炭素や窒素などの宿主由来のムチンを利用してSCFAプロピオン酸を産生するグラム陰性嫌気性共生体である。 SCFAプロピオン酸塩はヒストン脱アセチラーゼ阻害剤として作用し、宿主遺伝子発現にエピジェネティックに影響を与えることができることを示唆している。 アルコール曝露は、マウスとヒトの両方で腸A.muciniphilaの豊富さを減少させ、A.muciniphilaの補給は、アルコールを介した肝損傷と腸内微生物叢dysbiosisを逆転させた。
5. ALDにおける微生物関連療法の将来の展望
アルコール誘発性肝疾患は、腸微生物組成を有意に変化させた。 前臨床モデルでは、研究者らは、糞便微生物叢の移動がアルコール関連肝疾患の伝達性を引き起こすことを見出した。 健常者からの腸内微生物組成の調節と糞便微生物叢移植（FMT）は、将来的には論理的な治療法の二つになります。 フィリップス・et al. いくつかのドナーからの毎日のFMTを7日間示し、肝機能を改善し、潜在的に病原性の種を減少させた。 臨床試験はfmtが厳しいアルコール性肝炎、肝臓の脳症、nonalcoholic脂肪肝疾患、肝炎関連の慢性の肝臓病および第一次sclerosing胆管炎で有利であったことが分りました。
微生物代謝産物の修復は、将来的には別の論理的な治療アプローチとなるでしょう。 プロバイオティクスの補給は、腸内微生物叢を調節することによってAhRリガンド、SCFA、およびLCFAの産生を増加させます。生物工学的細菌は、微生物叢または宿主に治療薬を送達することができます。 あるいは、薬物は、細菌の酵素または経路を変化および調節するために使用することができる。
我々は、腸内微生物と宿主との間の相互作用のいくつかの理解を持っているが、我々はアルコール性肝疾患における腸内微生物の機能の包括的な理解 腸内微生物の改変に関するより大規模かつ長期的な臨床試験が必要である。
6. 結論
プロバイオティクスがアルコール性肝障害の軽減に効果を有することを多数の研究が発見し、確認している。 ProbioticsはTJ蛋白質の表現を高め、ALDの腸の障壁機能の妨害を防ぎます。 Intestinal flora is closely related to human health. Probiotics modulate the gut microbiota and immune responses, decreasing inflammatory cytokine and ROS expression in the intestine and liver. Probiotics also reduce fat accumulation in the liver by increasing fatty acid β-oxidation.
Abbreviations
| ALD: | Alcoholic liver disease |
| LGG: | L. rhamnosus GG |
| LGG-s: | L. rhamnosus GG culture supernatant |
| HIF: | Hypoxia-inducible factor |
| ITF: | Intestinal trefoil factor |
| P-gp: | P-glycoprotein |
| TJ: | Tight junction |
| CRAMP: | Cathelin-related antimicrobial peptide |
| TNF-α: | Tumor necrosis factor-α |
| ROS: | Reactive oxygen species |
| MAPK: | Mitogen-activated protein kinase |
| TLRs: | Toll-like receptors |
| NF-κB: | Nuclear factor κB |
| AMPK: | アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ |
| EGFR: | 表皮成長因子受容体 |
| AhR: | アリール炭化水素受容体 |
| Reg3G: | 再生膵島由来3ガンマ。 |
利益相反
著者は、この原稿に記載されているデータに関連する利益相反（財務的またはその他）がないことを宣言します。この作業は、中国の国家キー R&Dプログラム（2017YFE0105400）によって部分的にサポートされていました。
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