Lavt Vitamin D og Dets Tilknytning Til Kognitiv Svekkelse og Demens

Abstrakt

Vitamin D er et neurosteroidhormon som regulerer nevrotransmittere og nevrotrofiner. Det har anti-inflammatorisk, antioksidant og nevrobeskyttende egenskaper. Det øker nevrotrofiske faktorer som nervevekstfaktor som ytterligere fremmer hjernens helse. Videre er det også nyttig i forebygging av amyloidakkumulering og fremmer amyloid clearance. Emerging bevis tyder på sin rolle i reduksjon Av Alzheimers sykdom kjennetegnene som amyloid-beta og fosforylert tau. Mange prekliniske studier har støttet hypotesen om at vitamin D fører til oppmerksomhets -, atferdsproblemer og kognitiv svekkelse. Tverrsnittsstudier har konsekvent funnet at Vitamin D-nivåene er betydelig lave hos Personer med Alzheimers sykdom og kognitiv svekkelse sammenlignet med friske voksne. Longitudinelle studier og meta-analyse har også vist en forening av lavt vitamin D med kognitiv svekkelse og Alzheimers sykdom. Til tross for slike bevis kan årsakssammenhengen ikke besvares tilstrekkelig. I motsetning til observasjonsstudier har funn fra intervensjonsstudier gitt blandede resultater om rollen av vitamin D-tilskudd i forebygging og behandling av kognitiv svekkelse og demens. Det største problemet med De eksisterende Rctene er deres lille utvalgsstørrelse, mangel på konsensus over dosen og alder for oppstart av vitamin D-tilskudd for å forhindre kognitiv svekkelse. Derfor er det behov for store dobbeltblinde randomiserte kontrollforsøk for å vurdere fordelene med vitamin D-tilskudd i forebygging og behandling av kognitiv svekkelse.

1. Bakgrunn

Vitamin D Er et fettløselig steroid vitamin med en endelig rolle i beinhelsen. Utover sin rolle i reguleringen av beinhelse, spiller den også en viktig rolle i funksjonen til andre systemer som kardiovaskulære, endokrine og nervesystemer . Ultrafiolett stråling (UVR) er den viktigste kilden til vitamin d. de to formene for vitamin d er ergocalciferol (D2) og cholecalciferol (D3). Det gjennomgår to hydroksyleringsprosesser, først i leveren ved enzym 25 hydroksylase for å produsere 25 (OH) D og andre i nyrene for å produsere aktiv form av 1,25 (OH)D . Anslagsvis en milliard mennesker over hele verden lider av hypovitaminose D. det er ingen verdensomspennende konsensus om cutoff-verdien for definisjon av vitamin d-mangel. Vanligvis er vitamin D-mangel definert som et 25 (OH)d-nivå på mindre enn 50 nmol / L, med alvorlig mangel definert som mindre enn 25 nmol / L og mangel mellom 50 og 75 nmol / L . Vitamin D kan nå hjernen ved å krysse blod-hjernebarrieren (BBB) gjennom passiv diffusjon. Den aktive formen, 1,25 (OH) D, binder seg til vitamin D-reseptoren (VDR) og påvirker genuttrykk. Vitamin D utøver sin virkning via VDR tilstede i nevroner, glialceller i hippocampus, orbitofrontal-cortex, cingulate, amygdala og thalamus . Den nevrobeskyttende, antiinflammatoriske og antioksidanteffekten på nevroner fremmer hjernens helse . Vitamin d fremmer produksjonen av nevrotrofiske faktorer som nervevekstfaktor (NGF). Mange studier har konsekvent rapportert økningen i nevronvekst i rotte hippocampal cellekulturer beriket med vitamin D . NGF og andre nevrotrofiske faktorer fremmer overlevelsen av både hippocampale og kortikale nevroner . Vitamin D er også involvert i å regulere genuttrykket av forskjellige nevrotransmittere som acetylkolin, dopamin serotonin og gamma smørsyre . Vitamin D reduserer aldersrelatert tau hyperfosforylering, dannelsen av amyloid-beta oligomerer, øker amyloid clearance og forhindrer neuronal død . Selv om det fremmer amyloid fagocytose og clearance, korrelasjon av serum vitamin d MED CSF (cerebrospinalvæske) biomarkører av amyloidose som fosforylert tau og amyloid-beta er langt ikke undersøkt unntatt svært få studier . Likevel har Vitamin D også vist sin nevrobeskyttende aktivitet ved å begrense glutamatindusert nevrotoksisitet og oppregulere genetisk uttrykk for forskjellige proteiner som kreves for ny synapsdannelse, og dermed fremme neurogenese spesielt i hippocampus . Neuroimaging har antydet en positiv sammenheng mellom lave vitamin D-nivåer, hyperintensiteter av hvit substans og forstørret frontalhorn i lateral ventrikel . Signifikant positiv korrelasjon av serum 25 (OH) D med totalt hippocampusvolum og forstyrret strukturell tilkobling mellom hippocampus, kortikale og subkortiske områder i høyre hjernehalvdel ble funnet hos pasienter med mild kognitiv svekkelse . Imidlertid var liten utvalgsstørrelse, tverrsnittsdesign og mangel på detaljerte data om potensielle kovariater (hypertensjon og diabetes) begrensningene i studien. Videre vil prospektive studier av lengre varighet utforske neuroimaging utfall gi nyttig innsikt i potensielle mekanismer som de fleste neuroimaging studier har vært tverrsnitt som resulterer i muligheten for omvendt årsakssammenheng. Denne gjennomgangen tar sikte på å gi en oversikt og diskusjon av den nåværende tilstanden av bevis om vitamin D og demensrelaterte utfall.

2. Vitamin D Og Hjerne-Bevis gjennom Dyrestudier

Utviklingsmessig Vitamin d-mangel og inaktivert vitamin D-reseptorgen påvirker hjernens funksjon og atferdsutfall hos gnagere. Studiene som støtter denne hypotesen ble utført på mus med prenatal mangel på vitamin D og vitamin D knock-out mus. Rotter født av mødre med Vitamin D3-mangel viste en reduksjon i nervevekstfaktor og glialderivert nevrotrofisk faktor sammenlignet med kontrollrotter . Tilsvarende viste en studie på 10 uker gamle rotter med forbigående vitamin D-mangel i det tidlige utviklingsstadiet forstørret lateral ventrikelvolum og redusert nervevekstfaktor sammenlignet med kontroller . Bevisene om virkningen av vitamin D-mangel på oppførselen til mus som utviklet seg senere i livet, er sparsomme. En studie som undersøkte effekten av Vitamin D-mangelfull diett i 10 uker på 20 uker gamle mus rapporterte imidlertid atferdsmessige og nevrokjemiske endringer . Tilsvarende rapporterte en annen studie en subtil effekt på oppmerksomhetsoppgaver hos 16-20 uker gamle rotter med et Vitamin D-mangelfullt diett gitt i 10 uker sammenlignet med kontrollrotter .

2.1. Bevis gjennom Tverrsnittsstudier

foreningen av lavt vitamin D og globalt kognitivt underskudd er etablert gjennom mange tverrsnittsstudier og longitudinelle studier. Likevel gjenstår spørsmålet om omvendt årsakssammenheng å bli besvart . Tabell 1 viser et sammendrag av bevis som viser en sammenheng mellom serum 25 (OH) D, KI og demens . Mange studier har vist en forening av lavt vitamin D med CI på tverrsnittsnivå, selv om de samme studiene med longitudinell oppfølging ikke replikerte foreningen . Alle inkluderte studier viste en forskjell i studiepopulasjonen, utvalgsstørrelse, deltakernes alder, oppfølgingstid, vitamin D-eksponering, metode brukt til estimering av vitamin D, kriterier brukt til å diagnostisere demens og KI, og metoder for vurdering av kognisjon. De fleste studier justert for confounders som alder, utdanning, fysisk aktivitet, diabetes, hypertensjon, hyperkolesteremi og sesong. Imidlertid vurderte de fleste studier ikke confounders som depresjon. Fire studier fant ingen sammenheng mellom lavt serum vitamin D-nivå og CI og demens i en longitudinell oppfølging, mens to studier fant en signifikant sammenheng (). Studiene som fant en signifikant sammenheng var imidlertid mindre i størrelse og varighet av oppfølging. En svensk studie gjort på en stor prøve (2,841) for en lengre oppfølging (18 år) fant ikke en forening. Denne studien tok hensyn til confounders som vanlig diettinntak av vitamin D, fysisk aktivitet og soleksponering. Men gjentatt blodprøvetaking og kostholdsvurderinger forbedrer presisjonen av eksponeringsinformasjon, manglet studien ved å gjøre det. Tilsvarende rapporterte en Annen Amerikansk studie på en stor prøve (13.044) med lang oppfølging (20 år) ikke noen slik tilknytning. De tidligere rapporterte sammenhenger mellom 25 (OH)d konsentrasjoner og kognitiv svekkelse kan være et resultat av omvendt årsakssammenheng – hvor lav 25(OH)D er en markør for dårlig helse (som følge av de med dårlig helse (f. eks. mindre fysisk aktivitet og har mindre soleksponering og dermed har lavere vitamin D-konsentrasjoner) i stedet for en årsaksfaktor i kognitiv svekkelse og demenspatogenese. Denne studien kan betraktes som mindre utsatt for omvendt årsakssammenheng da 25 (OH) D ble målt i midlife, og kognitiv endring ble evaluert over 20 år. En annen metodologisk mangel som kompromitterer gyldigheten av dataene, er bruk av enkle serum 25 (OH)d-målinger tatt ved baseline for å representere langtidseksponering i alle studier . En prospektiv studie med to oppfølginger, hver på 5 år, utført for å undersøke foreningen av kosttilskudd Og supplerende vitamin d inntak og kognitiv nedgang viste en sammenheng mellom høyt inntak og en langsommere nedgang i kognitive domener av verbal flyt. De med tilleggsinntak viste også en langsommere nedgang i det kognitive domenet for verbal flyt, selv om effekten på visuelt og verbalt minne var mindre i størrelse . Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .

2.3. Vitamin D-Tilskudd og Kognisjon

Fem studier har undersøkt effekten av vitamin D-tilskudd på kognitive utfall hos eldre personer (Se Tabell 3); tre var RCT og to hadde pre-post studiedesign . Samlet sett fant tre studier at Vitamin D-tilskudd ikke forbedret enten kognitive utfall eller reduserte risikoen for demens/MCI sammenlignet med kontroller. En prospektiv pre-post intervensjonsstudie på sykehjemsbeboere med gjennomsnittlig alder (86 år) rapporterte ingen signifikant endring i kognitivt utfall med oralt vitamin D2 (50 000 IE 3 ganger/uke) i 4 uker. Tvert imot , en annen prospektiv pre-post intervensjonsstudie, som inkluderte 80 år gamle fag fra minneklinikken, fant at de som fikk oral vitamin D3-tilskudd (800 IE per dag eller 100,000 IE per måned) opplevde forbedret global kognisjon og utøvende funksjonsevne over en 16-måneders oppfølgingsperiode sammenlignet med kontroller . Likevel begrenser pre-post design (uten randomisering) av studien og liten prøvestørrelse og kortere behandlingsvarighet utforskningen av kognitiv effekt av vitamin D. En randomisert studie fant at visuelt minne forbedret seg i høydosegruppen (4,000 IE per dag i 18 uker med oral vitamin D-tilskudd) sammenlignet med lavdosegruppen (400 IE per dag) hos friske voksne, selv om verbalt minne og andre kognitive domener ikke ble bedre. Tvert imot, Stien et al. rapportert ingen signifikant endring i kognisjon med høyere doser av vitamin d etterfulgt av intranasalt insulin (nasal insulin forbedrer kognisjon, og vitamin d øker insulinreseptoruttrykk) sammenlignet med lavere dose av vitamin D og intranasalt insulin hos personer diagnostisert med mild til moderat AD. En nyere dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie viste ingen signifikant forskjell i kognisjon over tid (3 år) i henhold TIL MMSE-poengsummen (vurdert hver 6 .måned) mellom eldre postmenopausale Afroamerikanske kvinner som tok vitamin D (oralt i doser på 2,400, 3,600 og 4,800 som opprettholdt serumnivået >30 ng/mL) enn de som ikke gjorde det . Metodiske svakheter som små utvalgsstørrelser , korte oppfølgingsperioder og mangel på deltaker randomisering , samt heterogene doser vitamin D-tilskudd og baseline vitamin D-nivå gjør det imidlertid vanskelig å tolke resultatene av intervensjonsstudiene. En annen begrensning som ble funnet i de fleste studier var BRUKEN AV MMSE for kognitiv testing. Denne testen brukes best som et screeningsverktøy og ikke for diagnose. Det er ingen klar ide om når vitamin D er mest effektivt i patogenesen av kognitiv tilbakegang og spesielt adventen AV AD. Derfor kan tilskudd av vitamin d etter adventen AV CI eller AD ikke ha hjulpet den allerede eksisterende nevrologiske fornærmelsen som kunne ha vært årsaken til feilen i en slik behandling. Større studier over en lengre periode hos pasienter med risiko for, men ennå ikke har utviklet seg til kognitiv tilbakegang eller demens, kan være mer i stand til å demonstrere en innvirkning. Identifisere slike personer ved HJELP AV CSF biomarkører som amyloid-beta og fosforylert tau kan hjelpe. Fremtidige studier rettet mot å finne effekten av vitamin d på biomarkører av AD vil ytterligere avklare rollen av vitamin D og dens sykdomsmodifiserende effekt. Farmakogenomiske studier for å identifisere individer som kan ha nytte av en slik behandling, kan ytterligere hjelpe.