Abstract
veel dierexperimenten en klinische studies toonden aan dat probiotica effectief zijn voor de behandeling van alcoholische leverziekte. Alcohol verstoort de samenstelling van de darmflora; probiotica moduleren de darmmicrobiota en keren alcohol-geassocieerde darmbarrière dysfunctie om door de darmslijmvlies permeabiliteit te verminderen en te voorkomen dat darmbacteriën transloceren. Probiotica verbeteren de immuunrespons en verminderen de niveaus van alcohol-geïnduceerde ontstekingscytokines en reactieve zuurstofspecies (ROS) productie in de lever en darm. Probiotica verhogen ook de vetzuur-β-oxidatie en verminderen lipogenese, waardoor alcohol-geïnduceerde hepatische steatose wordt bestreden. In dit overzicht, vatten we de huidige kennis met betrekking tot het werkingsmechanisme van probiotica voor het verminderen van de effecten van alcoholische leverziekte.
1. Inleiding
met de economische ontwikkeling en de toegenomen sociale activiteit neemt het alcoholgebruik wereldwijd toe. Een toenemend aantal patiënten lijdt aan alcoholische leverziekte. Volgens statistieken vertoont 80% van de drinkers kenmerken van alcoholische leverbeschadiging, waarvan 10% -35% vooruitgang tot alcoholische hepatitis en 10% -20% alcoholische cirrose kan ontwikkelen . Alcoholonthouding kan milde alcoholische leverschade omkeren, maar niet de onomkeerbare schade van cirrose. Tot op heden blijven de details van de pathogenese van alcoholische leverschade onduidelijk en zijn effectieve geneesmiddelen om de aandoening te behandelen niet ontdekt. Probiotica zijn functionele producten; hun gunstige fysiologische en biochemische functies zijn aangetoond bij mensen. Studies hebben aangetoond dat probiotica effectief verminderen alcoholische leverziekte evenals het verbeteren van de leverfunctie . In dit artikel, vatten we de effecten van probiotica met betrekking tot de verbetering van alcoholische leverziekte.
2. Alcoholische leverbeschadiging
alcoholische leverziekte (ALD) is een ernstige chronische leverziekte, veroorzaakt door overmatige inname van alcohol. In de beginfase veroorzaakt alcoholconsumptie de ontwikkeling van leververvetting, die zich geleidelijk ontwikkelt tot hepatitis, leverfibrose en cirrose en vaak verslechtert tot leverkanker . Hoewel onthouding alcoholische leverschade kan verlichten, kan het overmatige alcoholconsumptie-geïnduceerde leverschade niet volledig omkeren. Behandelingen voor alcoholische leverbeschadiging zijn weinig in aantal; daarom is het dringend om een effectieve methode voor de behandeling van alcoholische leverbeschadiging te vinden. Blootstelling aan Alcohol brengt de functie van de darmbarrière in gevaar, wat leidt tot een verhoogde darmdoorlaatbaarheid en accumulatie van endotoxine in het bloed, waardoor leverschade ontstaat . Langdurig of zwaar drinken verstoort de leverfunctie, via mitochondriale schade en hepatische accumulatie van aceetaldehyde. Acetaldehyde combineert met verscheidene proteã nen in de lever en veroorzaakt functionele eiwitdenaturatie en antigeen blootstelling die het immuunsysteem stimuleert om antilichamen te produceren, veroorzakend leverschade . In de afgelopen jaren zijn de werkingsmechanismen van probiotica voor het verlichten van alcoholische leverbeschadiging een onderwerp van onderzoek geweest.
3. Probiotica
probiotica zijn levende micro-organismen die, afhankelijk van de dosis , een gunstige rol Spelen en direct het evenwicht van intestinale microbiota handhaven . De fysiologische functies van probiotica worden direct of indirect bereikt door de samenstelling van de gastheerintestinale microbiota aan te passen, de endogene microbiële gemeenschap te activeren en het immuunsysteem te reguleren . Orale probiotica kunnen genezen of verlichten van een verscheidenheid van gastro-intestinale ziekten. Sommige studies hebben bevestigd dat orale probiotica lactose-intolerantie effectief verlichten; voorkomen gastro-enteritis, constipatie, en diarree; en moduleren de darm microbiota . Kirpich was de eerste die probiotica gebruikte voor de behandeling van ALD-patiënten, waaruit bleek dat probiotica (B. bifidum en L. plantarum 8PA3) het aantal Lactobacillus en Bifidobacterium in menselijke ontlasting significant verhoogden en de serumspiegels van ALT, low-density lipoproteïne (LDL) en totaal bilirubine (Stb) significant veranderden . Daarom begonnen veel onderzoekers aandacht te besteden aan de rol van probiotica bij alcoholische leverziekte. Ze gebruikten een verscheidenheid aan probiotische stammen, meestal Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). LGG is een korte Gram-positieve heterofermentatieve facultatieve anaerobe die werd geïsoleerd in 1983. LGG is werkzaam gebleken bij de behandeling van ALD.
4. Mechanismen van probiotica ter verbetering van alcoholische leverbeschadiging
4.1. Probiotica en antioxidantactiviteit
reactieve zuurstofsoorten (ROS) zijn sterk reactieve zuurstofhoudende moleculen, ionen of groepen die met elkaar interageren en cellulaire molecuulcomplexen beschadigen, vooral in de lever. In vivo, veroorzaakt ROS oxidatie van onverzadigde vetzuren om lipideperoxides te produceren die vetzuur zijketenreacties veroorzaken, die lipidehydroperoxides en malondialdehyde (MDA) creëren, die tot schade van biologische macromoleculen (met inbegrip van proteã ne en DNA) leiden, waardoor fysiologische metabolische activiteit wordt beà nvloed en celstructuur en functie worden aangetast . ROS reguleert deze mechanismen negatief bij alcoholische leverziekte . Alcoholconsumptie veroorzaakte de overproductie van ROS en remde vetzuuroxidatie in de lever , wat leidde tot ROS-gemedieerde leverbeschadiging (figuur 1).
Studies toonden aan dat probiotica de antioxidantactiviteit versterken om door alcohol veroorzaakte leverbeschadiging te verminderen (Figuur 2). LGG behandeling verlicht alcohol-geïnduceerde Ros accumulatie in de ileum en Caco-2 cellen . LGG-cultuur supernatant (LGG-s) voorbehandeling beschermde hepatische en ileale cellen tegen oxidatieve stress en onderdrukte ROS-vorming . Wang et al. toonde aan dat L. rhamnosus B10 significant de niveaus van ALAT, LPS, en MDA verlaagde; de activiteit van superoxide dismutase verhoogde; en alcohol-geïnduceerde vetdegeneratie en oxidatief letsel verlichtte . In de lever verhoogde ROS de expressie van het CYP2E1-eiwit en mRNA in de lever en verlaagde het de expressie van het Nrf-2-eiwit aanzienlijk, wat allemaal werd verbeterd door LGG-behandeling . Deze resultaten suggereerden dat probiotica oxidatieve stress verminderen en de productie van antioxidanten bevorderen om oxidatieve schade in de lever te verlichten.
4.2. Probiotica verbeteren het door Alcohol geïnduceerd lipidenmetabolisme
de AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) signaalroute is een belangrijke energetische metabole route die wordt gekenmerkt door een reeks cascade reacties die katabolisme activeren en anabolisme deactiveren . AMPK reguleert het lipidenmetabolisme door manipulatie van verschillende transcriptiefactoren, waaronder peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARa) en sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1), die een belangrijke rol spelen in de lipogenese en vetzuuroxidatie . PPARa domineert de expressie van lipide oxidatiegenen, waaronder carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1), acyl-CoA oxidase (ACO), acyl-CoA synthetase long-chain 1 (ACSL-1), en anderen. SREBP-1 reguleert de lipidesynthese door middel van de downstream genen, waaronder acetyl-CoA carboxylase α (ACCa), vetzuursynthase (FAS) en stearoyl CoA desaturase 1 (SCD-1). De Studies hebben aangetoond dat de verhoogde AMPK phosphorylation in de behandeling van alcoholische vette lever efficiënt is .
chronische of acute alcoholconsumptie verminderde AMPK en acetyl-CoA carboxylase (ACC) fosforylering en verhoogde malonyl-Coa (MCA) productie, wat leidde tot een abnormaal lipidenmetabolisme in de lever . Een studie toonde aan dat LGG-s AMPK activeerde en de door alcohol geïnduceerde lipidenaccumulatie onderdrukte via verminderde expressie van SREBP-1 en verhoogde concentraties van CPT-1 en PPARa (Figuur 2). Zhang et al. waargenomen dat LGG-s de afscheiding van adiponectin en insulinegevoeligheid bevorderden. LGG-s-suppletie verhoogde significant de expressie van Bcl-2 en remde de expressie van Bax, wat suggereert dat LGG-s een belangrijk effect had op de bescherming tegen alcohol-geïnduceerde hepatocyt apoptose . In het kort, verhoogt LGG-s vetzuuroxidatie om chronische alcohol-veroorzaakte leversteatose en verwonding te verhinderen en vermindert lipogenese en hepatocyte apoptosis.
4.3. Probiotica verminderen de inflammatoire Cytokineexpressie in de lever en de darm
Alcohol-geïnduceerde barrièredisfunctie als gevolg van lokale en systemische productie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-1β (figuur 1). Zodra de functie van de darmbarrière wordt gecompromitteerd, is er translocatie van bacteriën en bacteriële producten die in het bloed worden vrijgegeven; vervolgens accumuleren een groot aantal Kupffer-cellen en toll-like receptoren (TLRs) op het oppervlak van leverkupffer-cellen combineren met endotoxine om mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (MAPK) en nucleaire factor kB (NF-kB) te activeren, waardoor ontstekingscytokines worden geproduceerd, waaronder TNF-α en interleukine (IL-6, IL-1β) . Onze groep toonde aan dat LGG-s behandeling de productie van alcohol-geïnduceerde ontstekingscytokine (TNF-a) verminderde door remming van TLR4 – en TLR5-gemedieerde endotoxine activatie (Figuur 2). Bajaj et al. toonde aan dat toediening van probiotica de hoeveelheid endotoxine en TNF-α significant verminderde bij patiënten met lichte hepatische encefalopathie .
NF-kB wordt ook geactiveerd in intestinale TLR’ s, belangrijke promotors van intestinale immuniteit ; probiotica werken op het immuunsysteem via TLR ‘ s. In 2009, Miyauchi et al. toonde aan dat LGG de secretiespiegels van TNF-α uit het darmslijmvlies verminderde en de integriteit en barrièrefunctie van epitheliale cellen herstelde . Probiotische suppletie verminderde TNF-a en TLR (TLR4, TLR5) expressie in de darm en verminderde de fosforylering van P38 kaart kinase bij muizen met ALD . LGG-gefermenteerde melk bevat twee oplosbare eiwitten, p40 en p75, waarvan beide gemeld zijn dat ze de overleving en groei van intestinale epitheliale cellen bevorderen door activering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). EGFR en AKT-activering voorkwamen cytokine-geïnduceerde ontsteking en intestinale epitheliale celapoptose (Figuur 2).
4.4. Probiotica versterken de darmbarrière en moduleren het mucosale immuunsysteem
in 2006 toonden Ewaschuk en Dieleman aan dat LGG direct of indirect de epitheliale cellen van de darmen beïnvloedde, waardoor de functie van de darmmucosale barrière werd versterkt en het immuunsysteem werd gereguleerd (Figuur 2). Probiotica verhogen aanzienlijk het gehalte aan korte-keten vetzuren (SCFA) die het energie metabolische substraat in de darm bieden en de absorptie van natriumionen, proliferatie van coloncellen en darmslijmgroei bevorderen . Een recente studie bleek dat de probiotische Akkermansia muciniphila bevorderde intestinale barrière integriteit via het verbeteren van de expressie van tight junction (TJ) eiwitten claudin-3 en occludin, waardoor alcohol leverschade .
alcoholgebruik verminderde de expressie van de hypoxie-induceerbare factor (HIF). HIF is een hoofdtranscriptiefactor betrokken bij het handhaven van barrièrefunctie. Het verhoogt de expressie van de intestinale trefoil factor (ITF), xenobiotische klaring door P-glycoproteïne (P-gp), en diverse andere nucleotide signalerende wegen . Wang et al. gebruikte een c57bl / 6N muismodel om aan te tonen dat chronische alcoholbehandeling de expressieniveaus van ITF-en TJ-eiwitten claudin-1, ZO-1 en occludin significant verminderde, terwijl LGG-behandeling deze aandoeningen significant verbeterde . HIF-1α regelde een verscheidenheid van genen in de darm, met inbegrip van antimicrobial peptides, β-defensin 1, en kramp . LGG en LGG-s verhoogde HIF-expressie bij chronische en acute alcohol leverziekten bij muizen; we toonden ook aan dat neerhalen van HIF1/2α resulteerde in verhoogde permeabiliteit en verminderde trans-epitheliale elektrische weerstand in Caco-2 cellen . Alcohol (EtOh) verminderde epitheliale integriteit, en probiotische behouden barrièrefunctie door het handhaven van HIF-activiteit en slijmmoleculen.
probiotica voorkomen en verzachten ook door alcohol veroorzaakte verstoring van Colon epitheliale tight junctions, endotoxemia en leverbeschadiging door een epidermale groeifactorreceptor- (EGFR-) afhankelijk mechanisme . EFG receptor transactivatie, voorkomen apoptose, en behouden barrièrefunctie in intestinale epitheliale cellen .
Er zijn vele mechanismen van probiotica die tight junction eiwitten reguleren. MicroRNA 122a (miR122a) is een doelwit van dichte kruising occludin . Alcohol veroorzaakte de overexpressie van miR122a in de darm, waardoor de occludinexpressie afnam (figuur 1). Probiotische LGG-s onderdrukte miR122a expressie en herstelde intestinale occludin eiwit expressie bij ALD muizen (Figuur 2).
4.5. Probiotica reguleren darmflora
Er is een nauwe relatie tussen darmflora en de gezondheid van de mens. Zij zijn cruciale actoren in de pathogenese van leverziekte . Veel van deze gevolgen worden bemiddeld door metabolites die door microben worden geproduceerd. Tryptofaan is een aminozuur dat in aryl koolwaterstofreceptor (AhR) liganden door intestinale microbiota in muizen en mensen wordt gemetaboliseerd . AhR-activatie-gemedieerde intestinale T-cellen scheiden IL-22 af die de darmmicrobiota moduleert . Zowel chronische als acute alcoholconsumptie leidt tot intestinale dysbiose en pathogene bacteriële overgroei en verminderde AhR ligand productie . Verstoring van darmmicrobiota verhoogde de intestinale permeabiliteit en verminderde TJ-eiwitexpressie (figuur 1).
een van de belangrijkste mechanismen van probiotische functie is verandering van darmmicrobiota. Darmmicrobiota speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem; onbalans van de darmmicrobiota stimuleert het immuunsysteem, het bevorderen van chronische leverontsteking . Bifidobacteriën en Lactobacillus zijn de overheersende geslachten wanneer er een significant verschil tussen de gastheer en individuele bacteriële species is , die de groei van anaerobe Grampositieve bacteriën verhindert, de groei van gramnegatieve bacteriën remt, fagocytic activiteit verbetert, en de afscheiding van IgA bevordert, waardoor cellulaire immune functie wordt verbeterd . Suppletie met probiotica van nature geproduceerde AhR liganden, het bevorderen van IL-22 productie; intestinale regenererende eilandjes afgeleide 3 gamma (Reg3g) expressie werd gemedieerd door IL-22 die alcohol-geïnduceerde leverbeschadiging verbeterde en microbiota stoornis voorkomen (Figuur 2).
Mutlu en collega ‘ s gebruikten een rattenmodel met ALD en vonden dat de samenstelling van de microbiota in de dikke darm niet veranderde bij 4-6 weken alcoholgebruik tot de 10e week, en dit werd voorkomen door probiotische behandeling . In 1984, Bode was de eerste om veranderingen in darm microbiota in patiënten met alcoholische leverziekte te bestuderen. Zij vonden dat, vergeleken met de normale controlegroep, het aantal gramnegatieve anaerobe bacteriën significant groter was, en dezelfde situatie werd waargenomen voor aërobe bacteriën. Deze conclusie was nuttig bij de analyse van de functie van de dunne darm bij patiënten met alcoholische lever . De alcoholconsumptie verminderde het aantal Bacteroides en Firmicutes en verhoogde het aantal Proteobacteria en Actinobacteria in de darm . Alcohol veroorzaakte de grootste expansie van Corynebacterium en Alcaligenen; de proliferatie van Alcaligenen verhoogde de intestinale pH en leidde tot pathogene bacteriën overgroei. De toevoeging van LGG onderdrukte de overgroei van gramnegatieve bacteriën Alcaligenes en grampositieve bacteriën Corynebacterium .
Akkermansia muciniphila vormt 1% tot 4% van de fecale microbiota bij gezonde personen . A. muciniphila is een gramnegatieve anaerobe commensaal die gastheer-afgeleide mucins zoals koolstof en stikstof gebruikt, die SCFA-propionaten produceren. SCFA-propionaten handelen als histone deacetylase inhibitors, die suggereren dat zij de expressie van het gastheergen epigenetically kunnen beïnvloeden . De blootstelling aan Alcohol verminderde de abundantie van A. muciniphila in de darm bij zowel muizen als mensen, en de suppletie van A. muciniphila reverseerde alcohol-gemedieerde leverbeschadiging en darmmicrobiota dysbiose .
5. Future Perspectives of Microbial-Associated Therapy in ALD
Alcohol-induced liver disease significant changed the darm microbial composition. In preklinische modellen, vonden de onderzoekers dat de overdracht van de fecale microbiota de overdraagbaarheid van alcohol-gerelateerde leverziekte veroorzaakte . Modulatie van darm microbiële samenstelling en fecale microbiota transplantatie (FMT) van gezonde individuen zullen twee van de logische behandelingen in de toekomst. Philips et al. toonde dagelijkse FMT van verschillende donoren gedurende 7 dagen verbeterde leverfunctie en verminderde potentieel pathogene soorten . Klinische studies vonden dat FMT gunstig was bij ernstige alcoholische hepatitis, hepatische encefalopathie, niet-alcoholische vettige leverziekte, hepatitis B-gerelateerde chronische leverziekte en primaire scleroserende cholangitis .
herstel van microbiële metabolieten zal in de toekomst een andere logische behandelingsbenadering zijn. De aanvulling met probiotica verhoogt AhR ligand, SCFA, en lcfa productie door de darmmicrobiota te moduleren; bioengineered bacteriën kunnen therapeutiek aan microbiota of gastheer leveren. Alternatief, kunnen de drugs worden gebruikt om bacteriële enzymen of wegen te veranderen en te moduleren .
hoewel we enig begrip hebben van de interacties tussen het darmmicrobioom en de gastheer, missen we een uitgebreid begrip van de functie van het darmmicrobioom bij alcoholische leverziekte. Grotere en langdurige klinische proeven op de modificatie van intestinale micro-organismen zijn vereist.
6. Conclusie
een groot aantal studies heeft aangetoond en bevestigd dat probiotica het effect hebben op het verlichten van alcoholische leverbeschadiging. Probiotica verhogen de TJ-eiwitexpressie en voorkomen verstoringen van de intestinale barrièrefunctie in ALD. Intestinal flora is closely related to human health. Probiotics modulate the gut microbiota and immune responses, decreasing inflammatory cytokine and ROS expression in the intestine and liver. Probiotics also reduce fat accumulation in the liver by increasing fatty acid β-oxidation.
Abbreviations
| ALD: | Alcoholic liver disease |
| LGG: | L. rhamnosus GG |
| LGG-s: | L. rhamnosus GG culture supernatant |
| HIF: | Hypoxia-inducible factor |
| ITF: | Intestinal trefoil factor |
| P-gp: | P-glycoprotein |
| TJ: | Tight junction |
| CRAMP: | Cathelin-related antimicrobial peptide |
| TNF-α: | Tumor necrosis factor-α |
| ROS: | Reactive oxygen species |
| MAPK: | Mitogen-activated protein kinase |
| TLRs: | Toll-like receptors |
| NF-κB: | Nuclear factor κB |
| AMPK: | adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase |
| EGFR: | epidermale groeifactorreceptor | AhR: | Aryl koolwaterstofreceptor | Reg3g: | regenererend van eilandjes afgeleid 3 gamma. |
belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen (financiële of andere) belangenconflicten hebben met betrekking tot de gegevens in dit manuscript.
bevestigingen
Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door de nationale sleutel R&D programma van China (2017YFE0105400).
Leave a Reply