Receptor 5-HT1A

receptores 5-HT1A

receptores 5-HT1A são amplamente distribuídos pelo SNC. Receptores 5-HT1A localizados nos núcleos de raphe são autorreceptores somatodendríticos que inibem o disparo celular. Receptores 5-HT1A também são encontrados postsinapticamente em uma série de regiões do cérebro límbico importantes na regulação da emoção, como o hipocampo (Cryan e Leonard, 2000; Hoyer et al., 2002), complicando assim as tentativas de desvendar a função de receptores 5-HT1 a no comportamento. No entanto, a ativação de receptores 5 – HT1A pré-versus pós-sinápticos pode ser distinguida por alterações comportamentais discretas. A ativação seletiva dos receptores 5-HT1A pós-sinápticos induz uma síndrome comportamental que compreende uma postura corporal plana, trechos recíprocos da forepaw e tecelagem da cabeça (Hoyer et al., 2002; Lucki, 1992), enquanto ativação de receptores pré-sinápticos induz hiperfagia (Simansky, 1996).estudos pré-clínicos em 1998, três grupos independentes relataram a geração de ratinhos knockouts receptores 5-HT1A em diferentes origens genéticas (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998). O fenótipo predominante destes animais é a ansiedade. Ratos nocaute 5-HT1A em vários fundos genéticos apresentam níveis elevados de ansiedade quando testados em campo aberto, elevado labirinto zero, elevado mais labirinto, novos testes de objetos, teste de alimentação com supressão de novidade e o teste luz-escura (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998; Santarelli et al., 2003; Klemenhagen et al., 2006); em alguns destes testes, ratos 5-HTlA demonstraram níveis de ansiedade intermédios aos do tipo selvagem e 5-HTlA-/− mice (Heisler et al., 1998; Ramboz et al., 1998). Este fenótipo ansioso é uma consequência direta da perda de receptores 5-HT1A especificamente no cérebro dianteiro durante o desenvolvimento pós-natal precoce, mas não durante a idade adulta, sugerindo assim que os processos pós-natais precoces são determinantes críticos da ansiedade na idade adulta (Gross et al., 2002).usando paradigmas de condicionamento do medo, outros estudos também suportam um fenótipo ansioso em ratos nocaute receptor 5-HT1A. Quando colocados em um ambiente idêntico ao onde o animal recebeu um choque nos pés, os ratos exibem um comportamento de congelamento. Quando colocados neste ambiente idêntico, os ratos nocaute receptor 5-HT1A demonstraram um comportamento mais frio do que os ratos de tipo selvagem (Klemenhagen et al., 2006). Além disso, quando os ratos foram colocados em um ambiente que era semelhante ao original, mas também continha romance dicas de congelamento comportamento de tipo selvagem, mas não 5-HT1A receptor nocaute ratos diminuiu (Klemenhagen et al., 2006). Isto sugere que os ratos nocaute receptor 5 – HT1A têm um viés inato inapropriado para sugestões ameaçadoras, mesmo em um ambiente relativamente seguro-um traço frequentemente associado com subconjuntos de transtornos de ansiedade. Além disso, foi recentemente demonstrado que a supressão seletiva da atividade neural das células granulosas no giro dentado do hipocampo suprime a resposta de congelamento dos ratos nocauteantes do receptor 5-HT1A a sinais tão ambíguos (Tsetsenis et al., 2007). No entanto, é importante notar que a resposta aumentada ao congelamento observada nos ratos nocaute receptor 5-HT1A no condicionamento contextual do medo pode depender da estirpe de fundo do animal (Groenink et al., 2003). No entanto, a maioria dos estudos suportam um fenótipo de ansiedade para ratos nocaute receptor 5-HT1A.

além de comportamentos ansiosos, Os ratos nocaute receptor 5-HT1A também exibem alterações autonômicas aumentadas em resposta a tensões como Frequência Cardíaca e temperatura corporal (Pattij et al., 2002) e aumento da libertação de corticosteróides induzidos pelo stress (Gross et al., 2000;, as well as a resistance to the anxiolytic effects of benzodiazepines (Sibille et al., 2000). Curiosamente, estes aumentos nos comportamentos de ansiedade e respostas ao estresse autônomo são acompanhados por um fenótipo antidepressivo. Os ratos eliminadores do receptor 5-HT1A exibem uma reduzida imobilidade tanto no TST como no FST (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998; Mayorga et al., 2001) sem alterações na actividade geral de locomotor (Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998). A reduzida imobilidade na TST foi revertida pela depleção farmacologicamente induzida de catecolaminas endógenas, mas não pela serotonina (Mayorga et al., 2001), sugerindo assim que os níveis de serotonina em excesso induzidos pela perda de autorreceptores 5-HT1A não mediam o fenótipo antidepressivo. Além disso, 5-HT1A receptor nocaute ratos não conseguem responder comportamentalmente para, aguda ou crônica, o tratamento com Isrs fluoxetina e a paroxetina, mas respondem igualmente bem para algumas outras classes de medicamentos antidepressivos, sugerindo assim que o 5-HT1A receptores desempenham um papel importante na resposta comportamental para pelo menos serotonina seletiva de medicamentos antidepressivos (Mayorga et al., 2001; Santarelli et al., 2003). Outras alterações fenotípicas observadas em ratinhos knockouts receptores 5-HT1A incluem anomalias do sono (Boutrel et al., 2002; Monaca et al., 2003) e deficiências nas tarefas de aprendizagem e memória dependentes do hipocampo, mas não nas tarefas de memória independente do hipocampo ou motora (Parks et al., 1998; Sarnyai et al., 2000).

a importância da serotonina durante o desenvolvimento cerebral na formação de fenótipos comportamentais na idade adulta foi ainda demonstrada através de ratinhos que expressam temporariamente o receptor 5-HT1A durante o desenvolvimento embrionário e pós-natal precoce (até ao dia 1, 5 do pós-natal; Kusserow e outros., 2004; Bert et al., 2005, 2006). Esses ratos, que sobre-expressam 5-HT1A receptores predominantemente no giro denteado do hipocampo e exterior camadas corticais, apresentam reduções nos níveis de ansiedade na vida adulta, um fenótipo oposto ao descrito anteriormente em 5-HT1A receptor knockout mice (Kusserow et al., 2004). No entanto, estes ratos também exibem fenótipos que não se opõem aos do 5-HT1 a receptor knockout mice, incluindo deficiências na tarefa de memória Morris water maze (Bert et al., 2005), diminuição da actividade locomotora e redução da temperatura corporal (Bert et al., 2006).estudos em seres humanos apesar da intensa investigação do rato nocaute receptor 5-HT1A, relativamente poucos estudos examinaram a associação de polimorfismos do gene receptor 5-HT1A com o comportamento humano e distúrbios cerebrais. Dos estudos realizados, no entanto, a maioria concentrou-se principalmente na contribuição de polimorfismos do gene receptor 5-HT1A para a resposta clínica aos tratamentos antidepressivos. A este respeito, os principais polimorfismos examinados incluem as variantes −1019C/G E Gly272Asp. Existem provas convincentes de uma resposta mais favorável à estimulação magnética transcraniana, fluoxetina e vários outros antidepressivos químicos em doentes com genótipo −1019C/C (Lemonde et al., 2004; Serretti et al., 2004; Yu et al., 2006; Zanardi et al., 2007). No entanto, um estudo recente relatou que os portadores do genótipo −1019C/c demonstraram uma fraca resposta a uma variedade de tratamentos antidepressivos (Baune et al., 2008). No geral, porém, parece que o genótipo-1019C/c está associado a uma resposta favorável aos antidepressivos. O papel da variante Gly272Asp nos efeitos terapêuticos dos antidepressivos também tem sido investigado, com alguns relatórios de resposta aumentada em 272 Portadores de asp (Suzuki et al., 2004) e outros relatando nenhum efeito (Yu et al., 2006). Outros polimorfismos, incluindo rs10042486C/ c, rs6295G/G e rs1364043T/T, também foram associados a uma resposta clínica favorável aos antidepressivos (Kato et al., 2009). Tanto em estudos clínicos como em animais, é evidente que o receptor 5-HT1A desempenha um papel importante no mecanismo de Acção antidepressiva.a contribuição dos polimorfismos dos genes dos receptores 5-HT1A para a depressão, ansiedade e suicídio também foi investigada, mas foram notificados resultados contraditórios. Numa amostra de doentes deprimidos, o genótipo −1019G/G Foi mais elevado do que nos controlos (Lemonde et al., 2003), e portadores do alelo G eram mais propensos a ter características de personalidade associadas com depressão e ansiedade, como neuroticismo (Strobel et al., 2003). No entanto, outros relataram uma falta de associação entre o polimorfismo −1019C/G e o risco de depressão (Anttila et al., 2007). Por último, foi notificado um aumento da frequência do genótipo −1019G/G em vítimas de suicídio (Lemonde et al., 2003), mas nenhuma outra variante foi associada ao suicídio (Nishiguchi et al., 2002; Ohtani et al., 2004; Videtic et al., 2006).em conjunto, tanto os estudos humanos como os pré-clínicos revelaram um papel para o receptor 5-HT1 A no mecanismo de acção de vários tratamentos antidepressivos. Embora estudos em animais sugiram que o receptor 5-HT1A é um importante modulador de ansiedade e comportamento depressivo, estudos humanos examinando a contribuição de polimorfismos neste receptor para distúrbios do humor está faltando e merece mais investigação. No entanto, estudos humanos sugerem que o receptor 5-HT1A pode modular pelo menos alguns traços comportamentais associados com depressão e transtornos de ansiedade.