lågt Vitamin D och dess samband med kognitiv försämring och demens

Abstrakt

Vitamin D är ett neurosteroidhormon som reglerar neurotransmittorer och neurotrofiner. Det har antiinflammatoriska, antioxidant och neuroprotektiva egenskaper. Det ökar neurotrofa faktorer som nervtillväxtfaktor som ytterligare främjar hjärnans hälsa. Dessutom är det också användbart vid förebyggande av amyloidackumulering och främjar amyloidclearance. Framväxande bevis tyder på sin roll i minskningen av Alzheimers sjukdomsmärken som amyloid-beta och fosforylerad tau. Många prekliniska studier har stött hypotesen att D-vitamin leder till uppmärksamhet, beteendeproblem och kognitiv försämring. Tvärsnittsstudier har konsekvent funnit att d-vitaminnivåerna är signifikant låga hos individer med Alzheimers sjukdom och kognitiv försämring jämfört med friska vuxna. Longitudinella studier och metaanalys har också uppvisat en förening av lågt vitamin D med kognitiv försämring och Alzheimers sjukdom. Trots sådana bevis kan orsakssambandet inte besvaras tillräckligt. Till skillnad från observationsstudier har fynd från interventionsstudier producerat blandade resultat om rollen av vitamin D-tillskott i förebyggande och behandling av kognitiv försämring och demens. Den största frågan om de befintliga RCT: erna är deras lilla provstorlek, brist på konsensus över dosen och ålder för initiering av vitamin D-tillskott för att förhindra kognitiv försämring. Därför finns det ett behov av stora dubbelblinda randomiserade kontrollstudier för att bedöma fördelarna med vitamin D-tillskott vid förebyggande och behandling av kognitiv försämring.

1. Bakgrund

Vitamin D är ett fettlösligt steroidvitamin med en definitiv roll i benhälsan. Utöver sin roll i regleringen av benhälsan spelar den också en viktig roll i funktionen hos andra system som kardiovaskulära, endokrina och nervsystemet . Ultraviolett strålning (UVR) är den viktigaste källan till vitamin D. De två formerna av vitamin D är ergokalciferol (D2) och kolekalciferol (D3). Det genomgår två hydroxyleringsprocesser, först i levern med enzym 25 hydroxylas för att producera 25(OH)D och andra i njuren för att producera aktiv form av 1,25(OH)d . Uppskattningsvis en miljard människor världen över lider av hypovitaminosis D. Det finns ingen global konsensus om gränsvärdet för definition av vitamin D-brist. Vanligtvis definieras D-vitaminbrist som en 25(OH)D-nivå på mindre än 50 nmol/L, med allvarlig brist definierad som mindre än 25 nmol/L och insufficiens mellan 50 och 75 nmol/L . D-Vitamin kan nå hjärnan genom att korsa blod-hjärnbarriären (BBB) genom passiv diffusion. Den aktiva formen, 1,25 (OH)d, binder till vitamin D-receptorn (VDR) och påverkar genuttryck. D-Vitamin utövar sin verkan via VDR närvarande i neuroner, gliaceller i hippocampus, orbitofrontal-cortex, cingulat, amygdala och thalamus . Dess neuroprotektiva, antiinflammatoriska och antioxidantiska effekt på neuroner främjar hjärnans hälsa . D-Vitamin främjar produktionen av neurotrofa faktorer såsom nervtillväxtfaktor (NGF). Många studier har konsekvent rapporterat ökningen av neuronal tillväxt i råtta hippocampala cellkulturer berikade med D-vitamin . NGF och andra neurotrofa faktorer främjar överlevnaden av både hippocampala och kortikala neuroner . D-Vitamin är också inblandat i att reglera genuttrycket av olika neurotransmittorer såsom acetylkolin, dopamin serotonin och gamma smörsyra . D-Vitamin minskar åldersrelaterad tau-hyperfosforylering, bildandet av amyloid-beta-oligomerer, ökar amyloidclearance och förhindrar neuronal död . Även om det främjar amyloid fagocytos och clearance, korrelation av serum vitamin D med CSF (cerebrospinalvätska) biomarkörer av amyloidos såsom fosforylerad tau och amyloid-beta undersöks överlägset inte utom mycket få studier . Ändå har D-vitamin också visat sin neuroprotektiva aktivitet genom att begränsa den glutamatinducerade neurotoxiciteten och uppreglera genetisk uttryck av olika proteiner som krävs för ny synapsbildning, vilket främjar neurogenes särskilt i hippocampus . Neuroimaging har föreslagit en positiv koppling mellan låga D-vitaminnivåer, hyperintensiteter av vit substans och förstorat frontalhorn i lateral ventrikel . Signifikant positiv korrelation av serum 25 (OH)D med total hippocampusvolym och störd strukturell anslutning mellan hippocampus, kortikala och subkortiska områden i höger halvklot hittades hos patienter med mild kognitiv försämring . Men liten provstorlek, tvärsnittsdesign och brist på detaljerade data om potentiella kovariater (hypertoni och diabetes) var begränsningarna i studien. Vidare kommer prospektiva studier med längre varaktighet att utforska neuroimaging-resultat att ge användbar insikt i potentiella mekanismer eftersom de flesta neuroimaging-studier har varit tvärsnitts vilket resulterar i möjligheten till omvänd orsakssamband. Denna översyn syftar till att ge en översikt och diskussion om det aktuella läget för bevis om vitamin D och demensrelaterade resultat.

2. D-Vitamin och Hjärnbevis genom djurstudier

Utvecklingsvitamin D-brist och inaktiverad vitamin D-receptorgen påverkar hjärnans funktion och beteendemässigt resultat hos gnagare. Studierna som stöder denna hypotes genomfördes på möss med prenatal brist på vitamin D och vitamin D knock-out möss. Råttor födda till mödrar med Vitamin D3-brist visade en minskning av nervtillväxtfaktorn och glial-härledd neurotrofisk faktor jämfört med kontrollråttor . På liknande sätt visade en studie på 10 veckor gamla råttor med övergående vitamin D-brist under det tidiga utvecklingsstadiet förstorad lateral ventrikelvolym och minskad nervtillväxtfaktor jämfört med kontroller . Bevisen om effekten av vitamin D-brist på beteendet hos möss som utvecklades senare i livet är gles. En studie som undersökte effekten av vitamin D-bristfällig diet i 10 veckor på 20 veckor gamla möss rapporterade beteendemässiga och neurokemiska förändringar . På samma sätt rapporterade en annan studie en subtil effekt på uppmärksamhetsuppgifter hos 16-20 veckor gamla råttor med en vitamin D-bristfällig diet som gavs i 10 veckor jämfört med kontrollråttor .

2.1. Bevis genom tvärsnitts-och longitudinella studier

föreningen av lågt vitamin D och globalt kognitivt underskott etableras genom många tvärsnitts-och longitudinella studier. Ändå återstår frågan om omvänd kausalitet att besvara . Tabell 1 visar en sammanfattning av bevis som visar ett samband mellan serum 25(OH)D, CI och demens . Många studier har visat en association av lågt vitamin D med CI på tvärsnittsnivå även om samma studier med longitudinella uppföljningar inte replikerade föreningen . Alla inkluderade studier visade en skillnad i studiepopulationen, provstorlek, deltagarnas ålder, uppföljningstid, vitamin D-exponering, metod som används för uppskattning av vitamin D, kriterier som används för att diagnostisera demens och CI och metoder för bedömning av kognition. De flesta studier justerade för confounders som ålder, utbildning, fysisk aktivitet, diabetes, hypertoni, hyperkolesteremi och säsong. Men de flesta studier ansåg inte confounders som depression. Fyra studier fann ingen koppling mellan låga serum D-vitaminnivåer och CI och demens i en longitudinell uppföljning, medan två studier fann en signifikant association (). Studierna som fann en signifikant förening var dock mindre i storlek och varaktighet av uppföljningen. En svensk studie gjord på ett stort urval (2841) för en längre uppföljning (18 år) hittade ingen förening. Denna studie tog hänsyn till förvirrarna som vanligt kostintag av vitamin D, fysisk aktivitet och sol exponering. Men upprepad blodprovtagning och kostbedömningar förbättrar precisionen av exponeringsinformation, studien saknade det. På samma sätt rapporterade inte en annan amerikansk studie på ett stort urval (13 044) med en lång uppföljning (20 år) någon sådan förening. De tidigare rapporterade föreningarna mellan 25(OH)d—koncentrationer och kognitiv försämring kan vara ett resultat av omvänd orsakssamband-varigenom låg 25 (OH)D är en markör för dålig hälsa (som härrör från de med dålig hälsa (t. ex. mindre fysisk aktivitet och har mindre solexponering och därmed lägre D-vitaminkoncentrationer) snarare än en orsakande faktor vid kognitiv försämring och demenspatogenes. Denna studie kan anses vara mindre mottaglig för omvänd orsakssamband eftersom 25(OH)d mättes i mitten av livet och kognitiv förändring utvärderades under 20 år. En annan metodologisk brist som äventyrar dataens giltighet är användningen av singelserum 25(OH)d-mätningar vid baslinjen för att representera långvarig exponering i alla studier . En prospektiv studie med två uppföljningar, var och en vid 5 år, genomfördes för att undersöka sambandet mellan kost och kompletterande vitamin D-intag och kognitiv nedgång visade en koppling mellan högt intag och en långsammare nedgång i de kognitiva domänerna för verbal flyt. De med kompletterande intag uppvisade också en långsammare nedgång i den kognitiva domänen för verbal flyt även om effekten på visuellt och verbalt minne var mindre i storlek . Similarly, a study on participants (age 55–67 years) with levels >25 nmol/l has demonstrated better verbal fluency and executive functioning both at baseline and at a 10-year follow-up .

i motsats till den befintliga litteraturkroppen som visar en positiv korrelation mellan kognitiv funktion och vitamin D-status, lam et al. rapporterade en negativ koppling mellan vitamin D-nivåer och verbalt episodiskt minne. I en prospektiv (3-årig uppföljning), befolkningsbaserad studie av äldre vuxna i åldern 85+, fann man att både låga och högsäsongsspecifika kvartiler på 25(OH)D var förknippade med högre odds för utbredd kognitiv försämring (bedömd av MMSE), sämre uppmärksamhetsreaktionstider/bearbetningshastighet och fokuserad uppmärksamhet/koncentration och större uppmärksamhetsfluktuationer .

2.2. Bevis genom metaanalys och systematisk granskning

flera systematiska recensioner och metaanalys av tvärsnittsstudier, fallkontrollstudier och observationsprospektiva studier har föreslagit en koppling mellan lågt vitamin D, kognitiv försämring och demens. Dessutom har en metaanalys på vitamin D-nivåer och specifika kognitiva domäner föreslagit en stark koppling mellan lågt vitamin D och en rad verkställande dysfunktion, såsom nedsatt bearbetningshastighet, mental växling och informationsuppdatering. Endast en blygsam förening noterades med episodiskt minne . Flera sådana systematiska översikter och metaanalys under de senaste 6 åren visas i Tabell 2 .

2.3. Vitamin D-tillskott och kognition

fem studier har undersökt effekterna av vitamin D-tillskott på kognitiva resultat hos äldre individer (se Tabell 3); tre var RCT och två hade design före studien . Sammantaget fann tre studier att vitamin D-tillskott inte förbättrade kognitiva resultat eller minskade risken för demens/MCI jämfört med kontroller. En prospektiv pre-post interventionell studie på vårdhem invånare med en medelålder (86 år) rapporterade ingen signifikant förändring i kognitivt resultat med oralt vitamin D2 (50 000 IE 3 gånger/vecka) i 4 veckor. Tvärtom , en annan prospektiv pre-post interventionell studie, som inkluderade 80-åriga ämnen från memory clinic, fann att de som fick oral vitamin D3-tillskott (800 IE per dag eller 100 000 IE per månad) upplevde förbättrad global kognition och verkställande funktionsförmåga under en 16-månaders uppföljningsperiod jämfört med kontroller . Icke desto mindre begränsar pre-post-designen (utan randomisering) av studien och liten provstorlek och kortare behandlingstid utforskningen av kognitiv effekt av vitamin D. En randomiserad studie visade att visuellt minne förbättrades i högdosgruppen (4000 IE per dag under 18 veckors oral vitamin D-tillskott) jämfört med lågdosgruppen (400 IE per dag) hos friska vuxna, även om verbalt minne och andra kognitiva domäner inte förbättrades. Tvärtom, Stien et al. rapporterade ingen signifikant förändring i kognition med högre doser av vitamin D följt av intranasalt insulin (nasalt insulin förbättrar kognitionen och vitamin D ökar insulinreceptoruttrycket) jämfört med lägre dos av vitamin D och intranasalt insulin hos personer som diagnostiserats med mild till måttlig AD. En nyare dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie visade ingen signifikant skillnad i kognition över tiden (3 år) enligt MMSE-poängen (bedömd var 6: e månad) mellan äldre postmenopausala afroamerikanska kvinnor som tog D-vitamin (oralt i doser på 2400, 3600 och 4800 som upprätthöll serumnivå av >30 ng/mL) än de som inte gjorde det . Metodologiska svagheter såsom små provstorlekar , korta uppföljningsperioder och brist på deltagar randomisering , liksom heterogena doser av vitamin D-tillskott och baslinje-vitamin D-nivåer gör det svårt att tolka resultaten från interventionsstudierna. En annan begränsning som hittades i de flesta studier var användningen av MMSE för kognitiv testning. Detta test används bäst som ett screeningsverktyg och inte för diagnos. Det finns ingen klar uppfattning om när D-vitamin är mest effektivt i patogenesen av kognitiv nedgång och särskilt adventen av AD. Därför kan tillskottet av vitamin D efter tillkomsten av CI eller AD kanske inte ha hjälpt den redan existerande neurologiska förolämpningen som kunde ha varit orsaken till misslyckandet av en sådan behandling. Större studier över en längre period hos patienter med risk för, men har ännu inte utvecklats till kognitiv nedgång eller demens, kan vara mer kapabla att visa en inverkan. Identifiera sådana individer som använder CSF biomarkörer såsom amyloid-beta och fosforylerad tau kan hjälpa. Framtida studier riktade mot att hitta effekten av D-vitamin på biomarkörer av AD skulle ytterligare klargöra rollen av D-vitamin och dess sjukdomsmodifierande effekt. Farmakogenomiska studier för att identifiera de individer som kan dra nytta av en sådan terapi kan ytterligare hjälpa.

3. Slutsats

bevis från djur-och cellstudier tyder på att D-vitamin har flera funktioner i hela centrala nervsystemet och kan vara inblandat i förebyggande och behandling av störningar som demens och AD. Tvärsnitts-och fallkontrollstudier bekräftar att vitamin D-koncentrationerna är lägre hos individer med kognitiv försämring och demens även om omvänd kausalitet fortfarande är en möjlighet. Få longitudinella studier har funnit att låga D-vitaminkoncentrationer är förknippade med en ökad risk för kognitiv nedgång, demens av alla orsaker och AD, men de med större provstorlek och längre (18-20 år) uppföljningstid hittade inte en sådan förening. Framtida neuroimaging-studier kan avslöja en koppling till specifika abnormiteter som kan förklara de observerade föreningarna mellan vitamin D-koncentrationer och demensrelaterade störningar. Kliniska prövningar som undersöker effekten av vitamin D-tillskott på kognitiva resultat har gett blandade resultat; en rad metodologiska svagheter begränsar dock tolkningsförmågan hos dessa resultat. Brist på konsensus över den exakta dosen av D-vitamin som ska användas och optimal ålder för behandling initiering av individer i riskzonen förblir oidentifierad. Dessutom kan stora dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier med lämplig dosering och varaktighet ge avgörande resultat. Sammantaget tyder denna mängd bevis på att D-vitamin kan vara ett nytt paradigm för terapi vid förebyggande och behandling av demens och AD. Although vitamin D may be considered as a modifiable risk factor, the causal relationship between vitamin D deficiency and CI so far remains inconclusive.

Abbreviations

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Författarbidrag

Dr. S. Sultan, MD, bidrog väsentligt till uppfattningen eller utformningen av arbetet, godkände slutligen den version som skulle publiceras och var ansvarig för att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa att frågor relaterade till riktigheten eller integriteten hos någon del av arbetet undersöks och löses på lämpligt sätt. Fröken Uzma Taimuri, Fröken sa Basnan, Fröken W K A Orabi, fröken A Awadallah, Fröken f Almowald och en Hazazi bidrog väsentligt till uppfattningen och utformningen av arbetet. Alla författare läste och godkände manuskriptet.